Epstein-Barr 病毒(EB病毒),屬於皰疹病毒γ亞科,1964年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤細胞株中發現。該病毒通過唾液傳播,在免疫功能正常的個體,原發感染EB病毒在口咽上皮細胞複製,最後潛伏在B淋巴細胞,可無症狀或出現傳染性單核細胞增多症(IM)。IM具有自限性,數週後症狀減輕直至消失。
在先天免疫缺陷或後天免疫抑制時,兒童EB病毒感染可引起淋巴異常增殖性疾病(LPD)或淋巴組織細胞增生性噬血綜合徵(HLH)。個別情況下,在無明確免疫功能低下的個體,EB病毒感染後可出現慢性或複發性傳染性單核細胞增多症症狀,伴隨EB病毒抗體異常改變,稱為慢性活動性EB病毒感染(CAEBV)。
CAEBV的發病機制
CAEBV發生在無明確免疫功能低下的個體,其確切病因不明。在CAEBV時抗病毒衣殼抗原(VCA)-IgG及EB病毒早期抗原(EA)-IgG抗體滴度均升高,而EB病毒核抗原(EBNA)-IgG滴度卻較低或測不到,推測CAEBV的發病可能與EB病毒不能進入潛伏感染或由潛伏感染復又進入裂解感染有關。
新的研究表明,與表現為自限性的IM不同,EB病毒感染T、NK細胞並造成其克隆增殖是CAEBV發病關鍵,EB病毒感染T細胞後出現T細胞活化異常及細胞因子紊亂是CAEBV時細胞增殖的原因之一,也可伴發HLH。
CAEBV的診斷標準
目前美國國立健康研究所應用的CAEBV診斷標準是依照1988年Straus的嚴重、慢性EB病毒感染的標準修訂的(表1)。
CAEBV已有50餘年的研究歷史,曾被稱為慢性EB病毒感染(CEBV)及嚴重慢性活動性EB病毒感染。日本學者Okano等指出,CEBV是指臨床表現與EB病毒感染相關疾病,針對EB病毒複製相關抗原的抗體滴度並未大幅度升高。而SCAEBV是指臨床表現嚴重,尤其是併發血液系統異常的疾病,並且EB病毒相關抗體異常升高(表2)。
根據外周血中EB病毒感染細胞的主要型別,CAEBV可分為T細胞型和NK細胞型兩種。T細胞型CAEBV主要表現為發熱及出現高滴度EB病毒相關抗體,其病理機制主要是T細胞啟用及細胞因子釋放導致嚴重炎症反應及發熱。NK細胞型CAEBV主要表現為蚊蟲過敏及相應面板損害,骨髓或外周血中大顆粒樣異常淋巴細胞增多及IgE滴度升高,且其染色體異常者較T細胞型多。
兩型均可能發展為T/NK細胞的淋巴異常增殖性疾病甚至惡性淋巴瘤或NK細胞白血病。總體來說預後不好,尤其是出現嚴重併發症者,一半以上從首發症狀出現後5年內因嚴重併發症死亡。主要死因為肝功能衰竭、心臟衰竭、各種型別的淋巴異常增殖性疾病、機會性感染及HLH。發病年齡在8歲以上者預後較好,臨床合併血小板減少者預後更差。
CAEBV治療進展
目前缺乏規範而有效的治療CAEBV方案,治療有效的病例多侷限在個別臨床報告,且多為暫時緩解,很少有徹底根治的病例。
應用阿糖腺苷等抗病毒治療,可使病毒載量下降,但作用短暫,停藥後病毒載量復升。嚴重病例尤其合併HLH者可應用包括足葉乙甙、激素、環孢黴素A在內的免疫化學治療。
CAEBV治療根本應為重建機體對EB病毒的有效免疫,徹底消除被EB病毒感染或克隆增殖的淋巴細胞。因此,輸注自體或供體EB病毒特異性T細胞或造血幹細胞移植應為有前景的治療。但因CAEBV患者常有多器官損害,幹細胞移植後發生併發症的風。
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