科室: 乳腺病中心 主任醫師 左文述

  乳腺癌病情和治療手段不僅影響患者的軀體功能,而且給患者的心理和社會意識帶來了重大影響。在心理和社會意識方面,患者如何度過心理危機,克服恐懼、抑鬱和焦慮等不良情緒,順利完成各項治療;如何與家庭成員建立良好關係,接受家庭支援,重新恢復正常的家庭生活秩序;如何努力迴歸社會,建立良好人際關係,重新獲得工作,實現自身價值。

  可以說,乳腺癌治療學研究是癌瘤治療研究的典範,手術、放療、化療、內分泌治療及生物治療等在乳腺癌治療中均有相當的地位。就外科治療為例,經典的乳腺癌Halsted根治術為癌瘤根治術概念的產生與發展奠定了基礎;乳腺癌改良根治術的產生為癌瘤治療的功能儲存提供了新的研究思路;保留乳房的乳腺癌治療使癌瘤治療發生了劃時代的革命,使癌瘤治療從單一的解剖生物學模式向社會-心理-生物學模式轉化。

  乳腺癌外科治療歷經了根治術、擴大根治術、改良根治術和保留乳房手術四大曆程,形成了當今擴大與縮小手術並存、治癒與生活質量兼顧的個體化規範。乳腺癌治療策略的合理選擇,除患者因素外,必須避免醫者“各自為政”的陳舊觀念。即外科、放療科或內科醫生各自僅注意自己治療手段的適應證,而忽略治療總體計劃的合理設計及各療法間的有機結合,這是腫瘤現代治療學所禁忌的。

  隨著乳腺癌基礎與臨床的深入研究,其治療策略已發生了顯著變化,如既住經典的外科著作均表明,炎性乳腺癌屬根治性乳房切除術的禁忌證。而當今,在合理的術前化療與放療的應用下,根治性乳房切除術在遠期生存率及生活質量的改善方面,均起到了積極的作用。

  作為一名乳腺腫瘤的臨床工作者,無論身為腫瘤外科、放療科或內科醫生,在對所接受的每一例初治乳腺癌患者的治療時,不僅應完成自己所掌握治療手段的實施,更重要的是,能對其作出合理的總體治療策略,這如同影視工作中的導演與策劃者一樣,應對自己影視作品的社會效果負起全面的責任,這樣才能使每一例具體患者得到最恰當合理的治療,獲得最佳預後。

  從組織學角度將乳腺癌分為浸潤癌和非浸潤癌兩大類。非浸潤癌又稱乳腺原位癌,它包括導管內癌和小葉原位癌。需要強調的是,病理學家與臨床醫生對“早期乳腺癌(early breast cancer,EBC)”的定義並不完全一致,病理學家感興趣的是癌的組織發生,一些所謂癌前病變與原位癌的區別。

  所指EBC只包括導管內癌、小葉原位癌和鏡下僅有基底膜點狀侵犯的早期浸潤癌(組織學EBC的治療策略詳見有關章節)。臨床醫生則以臨床角度為出發點,關心的是癌的預後。所謂EBC並不一定意味著疾病的初期階段,而意味著無淋巴轉移或很少有淋巴轉移的一組“高治癒性”疾病。從這個意義出發,臨床醫生所說的EBC不僅包括導管內癌、小葉原位癌,亦包括了TNM分期中Ⅰ期的部分病例。

  由此,在包括經典的專業著作及期刊雜誌的文獻中,“EBC”一詞應用的很不規範,在仔細閱讀內容之後,才能發現具體文章中的“EBC”的具體內涵,有的EBC涵指的僅是真正的組織學EBC;有的EBC的內涵擴大到臨床Ⅰ期及至Ⅱ期的範圍。

  這很容易造成誤解,因此,建議“EBC”僅限應用於組織學的早期癌,如果將臨床早期階段的乳腺癌包括其中,應該應用“臨床EBC”的術語。“可手術乳腺癌”的含義是指乳腺癌限於區域性-區域範圍內(現行的臨床檢查方法確診),手術可予以“根治性”切除者。從文獻中看,一般指臨床ⅢA期以前的乳腺癌病例。

  作者試圖對乳腺癌的治療策略加以探討。

  一、臨床實踐的思考

  1、使命感

  乳房的生物機能是哺乳,哺乳器官,泌乳是人類得以延續的生命之泉。另一方面,乳房在人體美學中有著不可抗拒的地位乳房是女性第二性徵之一,是女性性感的魅力及自信之所在,是女性美的象徵,代表著生命氣息、青春活力、愛情和力量,是不可抗拒的人之本性。

  從公元前4世紀古希臘時代的維納斯女神雕像,到現代的繪畫、戲劇電影、城市藝術雕塑等等,無不在極力炫耀乳房在人體美中的價值。然而,女性乳房也為“多災之地”,侵襲乳房的疾病繁多,尤其是乳腺癌,已成為嚴重影響婦女身心健康、甚至危及生命的常見病與多發病。

  全世界每年乳腺癌發病率上升的幅度為 0.2%~8%,增加最快的是包括我國在內的發展中國家。每年因乳腺癌而失去乳房和喪生患者的絕對數在不斷上升。可見,乳腺癌的防治任務是何等重要。

  從預防醫學角度看,目前我們對防治乳腺癌所能做的有效工作仍然限於臨床工作(二、三級預防工作),乳腺癌的病因學預防(一級預防)幾乎是限於“紙上談兵”階段。這是由於:

  (1)絕大多數具體的乳腺癌患者個體的病因是未知的。由於絕大多數乳腺癌患者的病因是未知的,所以很難獲得靶向性預防。並且已知的主要危險因素實際上是不可修正的如年齡增大、月經初潮年齡過小、絕經時間晚、初次妊娠時年齡較大等。潛在可以修正的危險因素包括內源性激素水平、肥胖、運動量、激素替代療法、飲酒、哺乳、口服避孕藥和飲食譜等,但越容易修正的危險因素從整體上對乳腺癌的預防作用越有限。生育因素受許多因素的制約;生活方式、精神-心理-內分泌因素,當今全球範圍內,人類工作壓力的增加、家庭負擔的上升、婚姻狀況的不穩定性等等也難以人的意志為轉移。

  (2)5%~10% 的乳腺癌患者與遺傳因素有關。在因遺傳因素髮病的婦女中,約有50% 的患者是由於BRCA1或 BRCA2 基因突變造成的。然而,對遺傳、生理因素人類沒有選擇餘地,對出生時的基因攜帶狀況人類還沒有主動權;同時就目前研究的現狀看,內分泌化學預防他莫昔芬(三苯氧胺,TAM)、雷洛昔芬(Raloxifene)]對乳腺癌高危人群的預防研究遠未達到臨床實用階段。

  手術切除相關臟器的預防措施不僅難以讓人接受,也沒有達到理想的預防境界,雙側乳腺預防性切除(BPM)可以使BRCA1或(和)2基因突變攜帶者乳腺癌發病危險降低 85%~90%,如果對30歲的BRCA1或(和)2基因突變攜帶者施行BPM,可以延長壽命3~5年,但對>60歲的BRCA基因突變攜帶者施術則沒有意義。

  面對不斷上升的乳腺癌發病率和進展緩慢的乳腺癌預防措施,對乳腺癌患者施實最佳治療策略顯得尤為重要。

  2、治療模式的變化

  人類與乳腺癌抗爭的歷史有百年餘,進入21 世紀,乳腺癌的治療模式發生了顯著的變化,表現在:

  (1)個體化治療觀念被普遍接受;

  (2)循證醫學是指導個體化治療的基礎;

  (3)治療手段的科學技術含量在不斷的提升;

  (4)各種治療手段在綜合治療中的地位正發生日新月異的變化。然而,在我們的醫療實踐的過程中,什麼病像癌症一樣,輔助治療的盲目性如此之大!也就是說,無辜接受治療者的比例遠遠大於真正受益者!如何篩選治療失敗的高危人群,使治療的靶標人群達到最大的合理化,仍然應是臨床研究工作的重中之重!

  3、個體化理念

  (1)國際間的“個體化”

  ①發病率的差異:在歐美等西方發達國家,乳腺癌已成為婦女的主要死因之一,每8~10名婦女中(以預期年齡計算),就有1人在一生中將患乳腺癌。20世紀末,美國乳腺癌的發病率為 110.6/10 萬,我國一般報道20/10萬左右,上海最高達56.2/10萬。

  ②高發年齡的差異:在美國,大約 25%的乳腺癌患者首診為絕經前;我國女性 30 歲乳腺癌發病率開始上升,高峰年齡為 40~49 歲,比西方國家早 10~15 年,絕經前的病例佔 60% 以上。

  ③人種間的差異:不同人種不僅在體質、乳房大小等解剖與生理方面有一定的差異;在分子生物學表達狀況間的也有一定的差異。如遺傳相關性乳腺癌東西方發病比例不同,激素受體表達水平不同等。我國女性乳腺癌ER陽性表達率為60.5%[9],而西方國家多數報道>70%。

  ④病期分佈的差異:我國初診患者 Ⅲ、Ⅳ 期病例仍佔 30% 左右,同期美國僅為 15%。但這種局面正在不斷改善。

  (2)人群間的“個體化” 乳腺癌生物學特性表現有明顯的個體化,必須將“個體化治療”的理念落實到醫療實踐當中,才能使我們在醫療實踐中做到最大程度的人性化。

  ①空間的個體化:腫瘤細胞週期的非同步性,決定了在任一點時間內,瘤體內細胞群體處在S期的細胞比例有明顯的差異。細胞群是由一系列處於增殖、靜止、已分化狀態的細胞混合而成,在快速增生的組織中,其生長指數可接近100%。靜止的、非細胞週期內的細胞對損傷的敏感性差,如細胞毒藥物對快速增長的細胞群體殺傷力大;激素類藥物則是抑制細胞的增長,因此兩者的聯合應用有理論上的不合理性。空間個體化的另一表現為不同地域、不同人種常見腫瘤分佈上的差異,也表現在腫瘤發病年齡上的差異。因此,在腫瘤治療策略及治療的預後方面必然受空間個體化的影響。

  ②解剖分佈與形態組織學的個體化;乳腺癌發生的部位及其轉移癌的部位不同,其發生發展與轉歸有一定的差異。非特殊性乳腺癌(常見)與特殊型別乳腺癌(較少見,如黏液腺癌等)的預後之間有明顯的差異,如此等等差異是制定治療策略時必須考慮的因素之一。

  ③分子水平(或基因水平)的個體化:腫瘤患者的生物標誌物、基因型及基因蛋白表達的個體化特性,表現在腫瘤發生發展的全過程,同一類腫瘤患者、同一患者的臨床不同時期、治療干預的過程中,生物標誌物、基因型及基因蛋白表達也有相應的變化(多型性);而同一生物學標誌物、基因型及基因蛋白可在不同腫瘤表達。

  由於患者個體或相應腫瘤的基因表達具有的“多型性”,理論上講,同一疾病不同的患者個體,如果能依據基因表達選擇藥物及其劑量應是獲得最佳療效的基本保證。如由於不同患者的甲基轉移酶基因存在的多型性,5-FU 的劑量需要作很大的調整;卡培他濱(希羅達)只在胸腺嘧啶核苷磷酸化酶過度表達的腫瘤中才能最大程度地發揮作用(轉移性乳腺癌的三線治療的緩解率約為12%,如果進行篩選,預期可達 25%~50%)。

  患同一種腫瘤患者的預後差異與腫瘤的分子生物學表現的差異有關,遺憾的是,儘管對此方面的研究已經並且正在不斷地投入大量的人力物力,但這些因素(多數)對腫瘤預後的預測仍然處於探索階段,臨床指導意義尚差。有確切指導臨床意義的分子生物學指標有限,ER、PR和c-erbB-2 對治療的指導意義是肯定的,但在檢測的標準化與質量控制方面仍受許多主客觀因素影響。因此,依據分子生物學理論為指導的個體化治療“仍舊只是夢想”( 第三屆EORTC/NCI國際腫瘤分子標誌物會議的共識)。

  ④醫療水平的個體化:綜合治療的規範程度影響患者的預後,不規範的治療最主要的表現在於綜合治療設計(治療策略)的混亂,首次治療(primary treatment)的不合理問題;其次表現在手術、放療和化療等的隨意性,即缺乏標準化概念。

  ⑤社會-心理因素的個體化:可以毫不隱諱的說,就目前對癌症治療的醫療水平現狀看,社會-經濟地位,即患者的經濟承受能力不同,同樣期別的腫瘤患者的生存時間及生存質量是有明顯的差異的。這是目前無法很好地解決的社會學問題。精神-心理因素對腫瘤的發生發展與治療效果有肯定相關性,然而,精神-心理因素是無明確度量衡的預後因素,臨床實踐過程中難以把握。因此,在面對一位具體的患者時,臨床工作者有必要對以下問題進行深思後再作出行之有效的醫療計劃:

  人道主義與社會效益之間的矛盾;

  生存期與生活質量之間的矛盾;

  對患者的關懷與對親屬未來生活的影響的矛盾。

  4、臨床實踐的終點目標

  醫學終究是一門經驗科學,即使是目前廣而倡行的“循證醫學”也是源於經驗科學(圖37-6)。臨床醫生在應用大型隨機對照試驗(RCT)結果時,要改變對外來資訊“言聽計從”“崇洋媚外”的習慣,要運用自己的經驗加入自己的理性化思考與判斷,以確定這些證據對特定情況下的個體是否適用。同時,在分析RCT的結論時,要注意分析:

  ①研究者收集的原始資料是否全面;

  ②策略和資訊來源、選擇觀察時間及納入和排除標準是否相同;

  ③各項研究的評價指標是終點指標還是中間指標;

  ④除有效性外,研究是否報道了不良反應、失訪情況和成本-效益比等指標,是否進行了相應的比較。

  綜上所述,對患者個體治療計劃的制定原則應是:以循證醫學結果為依據,以經驗醫學資訊為參考,彰顯“以人為本”的理念,為患者提供最佳的個體化治療方案。

  二、臨床實踐的方略

  1、外科治療

  近30年來,在可手術乳腺癌的區域性-區域治療方式中,外科治療的手術範圍在明顯的縮小,保留乳房治療已成為可手術乳腺癌的標準治療方式之一。關於乳腺癌保留乳房治療研究的循證醫學資料繁多,最有代表性的隨機分組研究主要是米蘭國家癌症研究院、美國NSABP、歐洲癌研究和治療協作組(EORTC)和丹麥的DBCG-82T等的前瞻性研究資料。

  各研究組的結論一致,保留乳房治療與根治性乳房切除術比較,兩組的無瘤生存率(DFS)或無復發生存率(RFS)與總生存率(OS)均差異無統計學意義。乳腺癌前哨淋巴結活檢(SLNB)為目前乳腺癌外科治療研究的熱點問題之一,SLNB為進一步縮小乳腺癌手術治療的範圍提供了新的思路。

  區域性治療術式選擇 保留乳房手術替代根治性乳房切除術必須符合以下基本準則:

  ①有患者對保留乳房要求和生活質量(QOL)期望值評價的支援;

  ②有獲得與根治性乳房切除術相同的生存率的理論支援;

  ③有確保術後複發率與根治性乳房切除術相似的技術支援;

  ④有使保留的乳房具有一定美學效果的臨床病理學支援。影響可手術乳腺癌區域性-區域治療方式選擇的具體因素包括治療後的美容效果、區域性復發的危險性及患者對保留乳房的態度等。具體選擇需要考慮如下因素。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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