1、嚴格掌握治療適應證：對於肝臟炎症病變輕微、難以取得持續應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別（當這些患者＜30歲時，應當儘量避免使用核苷（酸）類似物治療。
2、謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。
3、治療中密切監測、及時聯合治療：定期檢測HBV DNA，以及時發現原發性無應答或病毒學突破。對合並HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜儘早採用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯合治療。
4、一旦發現耐藥，儘早給予救援治療：對於接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯合治療，抑制病毒更快、耐藥發生較少、臨床結局較好。關於其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關的治療推薦意見主要根據體外研究結果。
對於替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。對於阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯合治療；對於未應用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對於核苷（酸）類發生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN 聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。
5、儘量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因對某一核苷（酸）類發生耐藥而先後改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療。
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