耐藥是影響核苷（酸）類藥物抗乙肝病毒治療療效的重要障礙。當用核苷（酸）類藥物長期治療時，耐藥的發生較為常見。耐藥不僅可使已取得的治療效果（如組織學改善等）喪失，還可導致肝臟病變急劇惡化，使疾病進展（如肝炎復燃、肝臟失代償、肝衰竭等）。
已有多項研究顯示，耐藥患者的肝硬化和肝癌發生率明顯高於非耐藥患者。交叉耐藥、多藥耐藥等將增加後續治療的難度，限制再治療的選擇。
耐藥病毒株的傳播可能導致嚴重的公共衛生問題，耐藥引起的rtA181T/sW172* 突變株可能有潛在致癌性，隨訪有突變株和無突變株的患者，26個月時其肝癌發生率分別為30％和1.8％。此外，耐藥還會顯著增加長期治療的醫療成本。基於耐藥的嚴重危害，預防耐藥至關重要。我國核苷（酸）類藥物耐藥問題嚴重，與不規範使用這些藥物和醫患對耐藥認識不足有關。
有調查顯示，我國醫生對耐藥重要性的認識明顯低於韓國和美國；在歐美和日韓等國家和地區的核苷（酸）類藥物初治患者中，使用高效、低耐藥核苷（酸）類藥物的患者比例為80％~90％，而我國大陸高達81％的患者仍採用低效、高耐藥核苷（酸）類藥物初始治療，其中30％使用拉米夫定（LAM），35％使用國產阿德福韋酯（ADV）。
同時，患者接受核苷（酸）類藥物治療期間存在單藥隨意序貫、隨意頻繁換藥或加藥、耐藥後不合理加藥或換藥等多種不規範情況，約半數患者自行停藥。
耐藥的發生機制及檢測
耐藥機制HBV 耐藥株的產生可以用進化論的觀點解釋。由於乙肝病毒高複製率、低保真性的特點，易出現突變，經過藥物壓力（包括作用靶點、藥物動力學屏障、耐藥基因屏障、抗病毒藥物療效和耐藥通路）的篩選，再經由環境適應（肝內複製空間和適應性）過程，最終出現耐藥病毒株。
目前在我國獲准上市的4種核苷（酸）類藥物中，以LAM 的耐藥發生率最高，恩替卡韋（ETV）最低。耐藥檢測手段臨床耐藥監測主要包括HBV 複製水平監測和隨訪以及肝臟生化指標檢測，應採用靈敏或相對固定的檢測技術。
目前我國尚缺乏規範、標準、統一的基因型藥檢測方法，常用技術包括核酸序列分析、限制性片段長度多型性分析、線性探針反向雜交技術、基因晶片技術等，其各有優缺點，尚須標準化。
耐藥管理要點
原發無應答管理應確認患者依從性如何，其次須進行HBVRT基因區測序以鑑定可能存在的耐藥突變，從而針對性地早期更換更有效的藥物，或加用強效、無交叉耐藥的藥物。
部分應答管理在確認患者依從性後，根據藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調整治療方案。須注意的是，目前對強效、低耐藥的藥物（如ETV）治療48周時出現部分病毒學應答的處理方法仍有爭議。
可根據患者的基線和治療48 周時的HBV DNA水平及治療期間HBV DNA動態變化綜合考慮。如對於基線高病毒載量、HBV DNA持續下降者可繼續使用原藥物，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學應答，且耐藥率很低。挽救治療核苷（酸）類藥物治療期間應定期監測HBVDNA 以早期發現病毒學突破。
在確認患者依從性良好的情況下，一旦發生病毒學突破，應及時挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥物。此外，亦可考慮加用聚乙二醇干擾素（PEGIFN）治療，但是基於安全性考慮，替比夫定（LdT）不能與PEG IFN聯合應用。
耐藥管理重在預防
瞭解患者既往治療史首先應詳細詢問患者既往應用的核苷（酸）類藥物的種類、劑量、療效和耐藥情況，對於制訂後續方案具有重要的指導作用。初始藥物選擇初始選擇強效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類藥物是預防耐藥最有效的策略。
亞太、歐洲和美國肝病學會的慢性乙肝診療共識或指南均推薦，核苷（酸）類藥物初治患者應選擇強效、高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，即ETV和替諾福韋（TDF，尚未在我國上市）作為優選或一線單藥治療。我國指南也建議：“如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物”。
初始選擇高耐藥基因
屏障藥物不僅能降低耐藥的發生，減少耐藥相關的併發症，同時毋需在治療前進行基因型耐藥檢測，減少治療監測的次數，並降低挽救治療的需求和節省相關成本。患者教育研究表明，高達40％的病毒學突破可能與耐藥無關，而與患者依從性差有關。
調查顯示，我國22％~27％患者對耐藥的嚴重性和核苷（酸）類藥物長期治療的重要性缺乏認識，僅46.3％的慢性乙肝患者認識到抗病毒治療重要性，多數患者對抗病毒治療期望值過高，這是導致依從性不佳的重要原因，近半數患者自行停藥也是LAM 治療中耐藥發生的重要原因。
加強患者對疾病的認識和依從性教育，有助於提高患者對長期治療重要性的認識，降低耐藥發生。避免單藥隨意序貫應嚴格避免低耐藥基因屏障或交叉耐藥藥物的單藥隨意序貫治療，如LAM 序貫LdT 或ADV。
單藥隨意序貫可誘發多藥耐藥突變和交叉耐藥的風險。另有研究顯示，LAM治療後換用ETV，病毒學應答較差，且易發生耐藥。嚴格掌握治療適應證為降低耐藥風險，應嚴格掌握治療適應證，避免不必要的治療。
如肝臟炎症病變輕微、難以取得持續應答的患者（如丙氨酸氨基轉移酶水平正常、高病毒載量、乙肝e抗原陽性的免疫耐受期患者），應當避免使用核苷（酸）類藥物治療。
此外，加強對醫務人員抗病毒治療耐藥預防和管理的教育，避免不規範治療情況，包括單藥隨意序貫治療、短期內頻繁換藥或加藥，以及耐藥後不合理加藥或換藥等，有助於降低耐藥發生。同時，學術界、政府部門及醫藥企業之間的良性互動是有效降低核苷（酸）類藥物使用不規範和耐藥發生的必要條件。
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