小於胎齡兒 ( SGA)是近 10 a來備受關注的熱點問題。目前通用的關於 SGA的定義是指出生體質量位於同胎齡平均體質量的第 10百分位數以下或低於 - 2 s。但是一些資料報告中將 SGA定義為出生體質量或身高位於同胎齡兒平均身高或體質量的第 3百分位數或第 5百分位數以下。然而應用最廣泛的診斷 SG A的標準是身高或體質量低於同胎齡兒的 - 2 s。早產兒、足月兒和過期產兒均可發生,圍生期病死率高。
據估計全球嬰兒中 2 . 3％～10.0％為 SGA,我國不同地區 SGA 發生率不同,約7.5％。尚有很多學者將 SGA等同於宮內生長遲緩綜合徵 ( I UGR) ,其實二者概念不同。I UGR主要是指胎兒的生長方式,是用於描述胎兒生長髮育落後形成的病理生理過程。I UGR時間較短不一定引起 SGA。即 SGA並不一定都由 I UGR造成。
1、SGA的分型
依據受損時間分型 SGA的分型有很多種,目前應用最廣泛的是臨床分型,即根據胎兒生長受損時間分型。
(1)勻稱型:佔 20％～30％,患兒體質量、 身長、 頭圍成比例減少,體型勻稱。常與遺傳、 代謝缺陷及宮內感染有關。在妊娠早期生長受損,各器官細胞有絲分裂受影響,細胞數減少,損傷為不可逆性,易並先天性畸形及永久生長髮育遲緩,但很少並低血糖和紅細胞增多症,預後較差。
(2)非勻稱型:佔 70％～80％,患兒身長和頭圍受影響不大,但皮下脂肪消失,呈營養不良外貌。生長受損發生在妊娠晚期,與母妊娠高血壓綜合徵 (妊高徵)、 胎盤功能不全有關。各器官細胞數量正常,但因營養供應不足,故胞質減少、 細胞變小,如補給適當營養,損傷為可逆性,受累細胞可恢復正常大小, 50％並紅細胞增多症,可並低血糖。
依據 SGA定義分型 SGA還可分為低出生身高的SGA ( SGAL ) ,低出生體質量的 SGA ( SGAW ) ,身高體質量均低的 SGA ( SGAL,W )。由於 SGA的發生始於胎兒期,胎兒期監測生長髮育,超聲檢查確定胎齡、 估計胎兒大小、 生長髮育情況,對 SGA診斷很重要。
2、SGA的病因
（1）心理問題：部分 SGA出生後的智慧發育常落後於正常出生體質量兒,遠期體格、 力、 神經心理髮育障礙發生率較健康兒高。如心理量表分數低於適於胎齡兒(AGA)[ 8 ],認知功能明顯下降,學習能力低下[ 102 11 ]。研究表明 SGA患兒心理、 智力低於正常的重要原因是缺乏生長追趕。但是 SGA認知功能障礙是由於宮內環境造成神經系統發育異常還在生後社會生活環境對 SGA患兒心理造成的影響,尚無明確研究結果。
（2）身材矮小：SGA出生時身高或體質量落後於同胎齡健康兒童。無論是體質量還是身高,大部分 SGA患兒於出生 6～12個月開始生長追趕, 2歲時 85％ ～90％的SGA其身高位於健康同齡兒童的身高範圍內,約 15％的SGA患兒不能趕上適於胎齡兒,不能追趕上的兒童中50％為成年期矮身材,早產 SGA患兒出生生長追趕不明顯,可能 6歲才開始生長追趕。研究表明 SGA體質量增長速率 2歲內顯著高於足月健康胎齡兒,身長增長速率 1歲內顯著高於足月健康胎齡兒,即 SGA體質量追趕更持久。
（3）代謝問題：SGA成年後患胰島素抵抗 ( I R)、 2型糖尿病( T2DM)、 血脂代謝異常和心血管疾病的風險要高於AGA兒童,尤其是有 T2DM或代謝綜合徵 (MS)家族史的 SGA患兒,其機制尚未明確,大量研究認為 I R是關鍵。Hales等節儉表型假說認為胎兒在宮內環境時,由於營養不良採取一種保護機制:為保證重要臟器的營養髮育 (腦、 肺等) ,選擇性減少部分器官 (腎、 肝臟、 胰腺等)的生長速率,導致胰島β細胞內分泌功能紊亂,骨骼肌葡萄糖轉運體數目及功能下降,葡萄糖攝取下降,胰島素敏感性下降,引起 I R。
另外一種觀點認為 I R與生長追趕有關。一項研究揭示了生長追趕可能與 I R有關,該研究指低出生體質量的個體經生長追趕後 7歲時達到正常水平,但這部分人群中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的病死率很高。Stono等針對 SGA患兒出生及 1歲時的胰島素敏感性進行研究發現,身長追趕的 SGA患兒空腹胰島素、 胰島素曲線下的面積、 早期胰島素分泌均高於無追趕 SGA、 AGA兒童,體質量追趕的 SGA患兒空腹胰島素高於無追趕 SGA、 AGA兒童,提出 I R可早至 1歲時已發生,並與身長追趕有關。
Ibanez等研究認為部分 SGA患兒即使完成體質量追趕過程仍持續獲得過剩的脂肪,過多脂肪堆積引起 I R,同時 I R導致額外的脂肪蓄積形成中心性肥胖、 青春期早發動、 性早熟、 多囊卵巢綜合徵有關。
I R可能與生長激素 ( GH)、 胰島素共同的受體後訊號通路有關。生長髮育主要受 GH2 胰島素樣生長因子2 1( IGF2 1)軸調控, GH促進肝臟分泌 IGF2 1, IGF2 1與胰島素樣生長因子結合蛋白2 3 ( IGFBP2 3)相結合介導 GH的生長、 代謝調節過程。SGA患兒臍血 IGF2 及 IGFBP2 3水平較正常胎齡兒低,且胎兒出生體質量、 身長及胎盤重量與IGF2 1及 IGFBP2 3水平均呈正相關,因而 IGF2 1及 IGFBP2 3在生長髮育起重要作用。GH可能直接參與和介導SGA的 I R。
GH與胰島素有共同的受體後訊號轉導通路磷脂醯肌醇 3激酶 ( PI 3K) ,該通路為胰島素的代謝效應通路,Akt /蛋白激酶 B ( PKB)為 PI 3K通路中實現其生效應的關鍵訊號分子, SGA鼠在基礎狀態下 P2 Akt顯著表達,使機體對胰島素刺激後反應低下,阻斷 GH受體後通路的上游訊號蛋白 JAK2後再行胰島素刺激的結果顯示,Akt對胰島素應答獲顯著改善至接近正常水平,證實了 GH訊號介導或加重了其 I R。I R是成人發生 MS的基礎,是聯絡低出生體質量和 T2DM的紐帶。
對 296例新生兒研究發現,β3 2 AR基因 Trp64Arg多型性與 SGA胰島素敏感性有相關性。血管緊張素酶(ACE)基因 I/D多型性與新生兒出生體質量及出生 3 d的胰島素敏感性有相關性。2種基因多型性對新生兒胰島素敏感性具有協同作用,同時具有 ACE基因 DD基因型及β3 2 AR Arg64等為基因型者胰島素敏感性最低。並指出人類多基因病重基因型與表現型之間不存在對應關係,遺傳因素與環境因素共同作用決定新生兒胰島素的敏感性,導致 I R。
3、SGA的治療
針對 SGA患兒在不同年齡段併發症不同,監測指標不同,治療也就不同。新生兒期 SGA患兒呼吸窘迫發生率高,應做好搶救準備。由於宮內營養缺乏,肝糖原儲存減少,胰島素水平升高,出生後易發生低血糖,尤其非勻稱型 SGA患兒,宜早期治療。宮內營養缺乏,對腦組織發育存在一定影響, SGA新生兒出生後進行早期氣質評估,早期發現問題,進行鍼對性的早期干預。
出生後 6個月到 2～3歲,多數 SGA患兒開始生長追趕,由於 SGA追趕速度過快可導致 I R、 肥胖及成人期的 T2DM、 心血管併發症等,理論上健康的飲食結構控制,有利於 SGA追趕期的身高及體質量追趕過速,避免追趕過快而降低發生 I R等併發症的危險性。同時監測生長髮育情況,血 IGF2 1、IGFBP2 3、 血糖、 胰島素水平,計算 I R指數,以及早進行必要的干預治療。獲得良好自然追趕的患兒,要監測血壓、空腹血糖、 胰島素等指標,預防心血管、 代謝疾病的發生;未達到滿意追趕的患兒,進行 GH治療。
研究證明在生長受限嬰兒出生後立即應用 GH治療並未加快生長,同時監測與胰島素不敏感有關的 IGF2 1、IGFBP2 3水平,發其也未改變。但多數研究證明青春前兒童越早接受生長激素治療,效果越顯著[ 13 ]。因此治療時機很重要,由於大部分 SGA患兒生後早期出現生長追趕, 2歲時追趕結束, 3歲後很少會發生生長追趕,接受GH治療 SGA患兒應掌握適應證。
歐洲建議標準:
(1)出生體質量 < - 2 s;
( 2 )身高 < - 2. 5 s;
( 3)年齡 > 4歲;
(4)生長速度 < 0 s。美國食品與藥品管理局 ( FDA)已於 2001年 7月批准對於在 2歲時仍未出現充分追趕生長的生長落後 SGA兒童應用 GH長期治療。治療早期生長速度與 GH初始使用劑量成正比,劑量越大,生長速度越快。FDA推薦的最佳劑量是 0. 48 mg/ ( kg・周) [相當於0. 2 I U / ( kg・d) , 0. 067 mg/ ( kg・d) ] ,治療 2～6 a。若已達到追趕生長或青春發育期,劑量可調整至 0. 24～0. 48 mg/ ( kg・周) [ 0. 7～1. 4 I U / ( kg・周) ]。
開始治療之前建議檢測血 IGF2 1、 IGFBP2 3、 空腹血脂、 胰島素、 空腹血糖、 血壓。治療過程中應隨時觀察生長髮育狀況,監測血清 IGF2 1、 空腹血糖、 胰島素、 血壓。雖然 GH劑量對最終身高起到重要作用,開始治療年齡、 身高及父母身高中值也不可忽視,因此 GH劑量是治療應做到個體化治療,觀察第 1年的身高增長速度以瞭解 GH治療效果。
為了達到最好效果,應堅持 GH治療,停用後生長速率就會減慢。無論是否存在 GH缺乏,應用大劑量 GH治療後SGA患兒生長速率較前得到提高,終身高得到改善,且GH治療不良反應相對小,脂聯素水平下降負饋性增加食量。經過長期 GH治療後, SGA患兒的智力及心理社會功能會得到提高。使 SGA患兒的肌肉組織增加,肌肉運動功能加強,體內脂肪組織減少。收縮壓及舒張壓均有所下降,總膽固醇、 動脈硬化指數 (A I )和低密度脂蛋白均有降低,可減少心血管疾病的發病率。
GH治療存在一些不利方面及長期併發症。GH治療後 SGA患兒 IFG2 1和 IGFBP2 3、 胰島素水平都有明顯增加,胰島素敏感性下降,導致葡萄糖不耐受發生,出現I R。雖然 GH治療後血糖、 糖化 Hb、 胰島素水平等會輕度升高,但大部分尚在正常範圍內。代謝變化停藥可逆轉。
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