問題34：妊娠期甲狀腺毒症的病因？
妊娠期甲狀腺毒症患病率為1％，其中臨床甲亢佔0.4％，亞臨床甲亢佔0.6％。分析病因，Graves病佔85％，包括妊娠前和新發Graves病；妊娠甲亢綜合徵（Syndromeof Gestational Hyperthyroidism，SGH）也稱為一過性甲亢（transienthyperthyroidism），佔10％；甲狀腺高功能腺瘤、結節甲狀腺腫、葡萄胎等僅佔5％[53，54]。
推薦7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒症的可能。應當進一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。更不能做131碘治療。（推薦級別A）
問題35：妊娠甲亢綜合徵（SGH）的診斷？
發生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產生增多，過度刺激甲狀腺激素產生有關[54]。臨床特點是8~10周發病，心悸、焦慮、多汗等高代謝症狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（Hyperemesis Gravidarum）相關，30~60％妊娠劇吐者發生SGH。妊娠劇吐臨床表現為妊娠早期劇烈地噁心、嘔吐，體重下降5％以上，伴有脫水和酮症，血清hCG水平升高，發病率0.5~10/1000[55]。Tan等報告39例妊娠甲亢合併妊娠劇吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢復正常，妊娠19周TSH仍處於被抑制狀態。SGH需要與Graves病甲亢鑑別，後者常伴有眼徵及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。
推薦7-2血清TSH<0.1mIU/L，FT4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合徵（SGH）後，甲亢診斷可以成立。（推薦級別A）
問題36：妊娠甲亢綜合徵的處理？
以對症治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質平衡。不主張給予ATD治療[56]，因為一般在妊娠14~18周，血清甲狀腺激素可以恢復至正常。當SGH與Graves甲亢鑑別困難時，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進一步治療。
推薦7-3：妊娠甲亢綜合徵（SGH）與胎盤分泌過量的hCG有關，治療以支援療法為主，糾正脫水和電解質紊亂。不主張給予ATD治療。（推薦級別A）
問題37：Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇？
如果Graves病患者選擇甲狀腺手術切除或者131碘治療，有下述推薦要點：⑴患者TRAb高滴度，計劃在兩年內懷孕者，應當選擇甲狀腺手術切除。因為應用131碘治療後，TRAb保持高滴度持續數月之久，影響胎兒的質量[57]；⑵131碘消甲治療前48小時，需要做妊娠試驗，核實是否懷孕，以避免131碘對胎兒的輻射作用；⑶甲狀腺手術或者131碘消甲治療後6個月方可懷孕。這個階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.3~2.5mIU/L水平。
如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點：⑴甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對母親和胎兒都有風險；⑵MMI有可能致胎兒畸形的風險，所以建議計劃懷孕前停用MMI，改換PTU。妊娠T1期優先選用PTU，MMI為二線選擇；⑶T1期過後，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發生。
妊娠期間甲狀腺功能狀態與妊娠結局直接相關[58,59]。甲狀腺毒症控制不良與流產、妊娠高血壓、早產、低體重兒、宮內生長限制、死產（胎兒在分娩時死亡）、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關[60]。
推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常後懷孕，以減少妊娠不良結局。（推薦級別A）
問題38：控制妊娠期發生的甲亢如何選擇藥物？
常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發育畸形已有報告，主要是皮膚髮育不全和“甲巰咪唑相關的胚胎病”，包括鼻後孔和食管的閉鎖、顏面畸形[61]。所以在懷孕前和妊娠T1期優先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國FDA報告PTU可能引起肝臟損害，甚至導致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的機率[62]。所以，除T1期外，優先選擇MMI。PTU與MMI的等效劑量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始劑量取決於症狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素的水平。總的來說，ATD起始劑量如下：
天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。對於PTU引起的急性肝衰竭國內尚缺乏調查報告。在PTU和MMI轉換時應當注意監測甲狀腺功能變化及藥物不良反應（特別是血象和肝功能）。
β腎上腺素受體阻斷劑，普萘洛爾20~30mg/天，每6-8小時服用，對控制甲亢高代謝症狀有幫助。應用β受體阻滯劑長期治療與宮內生長限制、胎兒心動過緩和新生兒低血糖症相關，使用時應權衡利弊，且避免長期使用[63]。β腎上腺素受體阻斷劑可用於甲狀腺切除術前準備。，
推薦7-5：控制妊娠期甲亢，T1期優先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優先選擇MMI。（推薦級別E）
推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯合用藥。因為這樣會增加ATD的治療劑量，導致胎兒出現甲減。（推薦級別D）
問題39：妊娠期甲亢控制的目標？
抗甲狀腺藥物可以通過胎盤屏障。為了避免對胎兒的不良影響，應當使用最小劑量的ATD實現其控制目標，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高於參考值上限。
治療起始階段每2~4周監測一次TSH和FT4，達到目標值後每4~6周監測一次[64]。應該避免ATD的過度治療，因為有導致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能[65]。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監測指標,因為血清TSH在妊娠期間幾乎測不到。不推薦血清TT3作為監測指標，因為有文獻報道母體TT3達到正常時，胎兒的TSH已經升高[66],但是T3型甲狀腺毒症孕婦除外。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此後逐漸改善。所以，妊娠中後期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有20~30％患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續應用直到分娩。Graves病症狀加重經常發生在分娩後[68]。
推薦7-7：妊娠期間監測甲亢的控制指標首選血清FT4。控制的目標是使血清FT4接近或者輕度高於參考值的上限。（推薦級別B）
推薦7-8：應用ATD治療的婦女，FT4和TSH應當每2~6周監測一次。（推薦級別B）
問題40：妊娠期間可否採取手術療法治療甲亢？
妊娠期甲亢採取甲狀腺切除術的適應證是：⑴對ATD過敏；⑵需要大劑量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依從ATD治療。如果確定手術，T2期是最佳時間。手術時測定孕婦TRAb滴度，以評估胎兒發生甲亢的潛在危險性[69]。推薦應用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50~100mg/天)行術前準備[70]。
推薦7-9：妊娠期間原則上不採取手術療法治療甲亢。如果確實需要，甲狀腺切除術選擇的最佳時機是T2期的後半期。（推薦級別A）
問題41：孕婦TRAb滴度測定的意義？
滴度是Graves病活動的主要標誌。TRAb滴度升高提示可能發生下列情況：①胎兒甲亢；②新生兒甲亢；③胎兒甲減；④新生兒甲減；⑤中樞性甲減。上述併發症的發生依賴下述因素：①妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發短暫的胎兒中樞性甲減[66,67]；②過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關[68]；③在妊娠22~26周時高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險因素[71]；④95％活動性Graves甲亢的TRAb滴度升高，並且在甲狀腺切除手術後依然持續升高[57]。
妊娠Graves病需要監測TRAb的適應證[72]：①母親有活動性甲亢；②放射性碘治療病史；③曾有生產甲亢嬰兒的病史；④曾在妊娠期間行甲狀腺切除術治療甲亢[69]。在活動性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕婦，胎兒及新生兒甲亢的發病率分別為1％和5％，如果未及時診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發病率及死亡率[73]。
妊娠24~28周時測定血清TRAb對評估妊娠結局是有幫助的。TRAb高於參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母嬰治療醫師合作。所以有人推薦在妊娠24~28周時檢測[74]，因為抗體濃度一般在妊娠20周時開始降低。
推薦7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，應當在妊娠24~28周測定血清TRAb。此時的TRAb滴度對評估妊娠結局有幫助。（推薦級別B）
問題42：胎兒和新生兒甲亢的診斷？
病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1％。Mitsuda報告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢（包括亞臨床甲亢）發生率5.6％,新生兒一過性甲減佔10.7％。母體甲狀腺刺激抗體通過胎盤到達胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發生於存在高滴度TRAb（TRAb>30％或者TSAb>300％）的Graves病婦女。通常於T2期發病，先有胎兒甲亢，出生後為新生兒甲亢。新生兒體內的TSAb平均持續1個月，可以延至產後4個月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。
胎兒心動過速是懷疑胎兒甲亢的最早體徵。心率>170/分，持續10分鐘以上。（胎兒心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎兒甲狀腺腫是另一個重要體徵，發生在心動過速以前。超聲檢查是發現甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報告。超聲檢查還可以發現胎兒骨齡加速和宮內生長遲緩[75,76]。
新生兒甲亢的症狀和體徵通常在生後10天左右出現，由於母體抗甲狀腺藥物或抑制性抗體同時存在，症狀體徵可能在生後即出現或推遲至數天後。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在功能性甲狀腺毒症的證據、妊娠期母親接受過抗甲狀腺藥物、母體甲狀腺刺激免疫球蛋白滴度較高、具有繼發於TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生後均應密切監測新生兒甲狀腺功能。出現明顯甲狀腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。
新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他支援對症處理。由甲狀腺刺激免疫球蛋白所致的新生兒甲亢為暫時性，當母體抗體從新生兒體內清除之後即可恢復正常。
推薦7-11：對存在高滴度TRAb的孕婦，需要從T2期開始監測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積。對於具有甲亢高危因素的新生兒，應密切監測其甲狀腺功能。
問題43：Graves甲亢哺乳期如何治療？
哺乳期間適量服用ATD是安全的。因為PTU的肝臟毒性原因，應當首選MMI。MMI劑量達到20~30mg/天，對於母嬰都是安全的[77]。PTU可以作為二線藥物，300mg/天也是安全的。服藥方法是在哺乳後分次服藥，並且監測嬰兒的甲狀腺功能。
推薦7-12：哺乳期抗甲狀腺藥物應當首選MMI，20~30mg/天劑量是安全的。PTU作為二線藥物。ATD應當在哺乳後服用。（推薦級別A）
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