甲狀腺功能亢進症(甲亢)是一個古老的疾病，人們對甲亢的危害有一個漸進式的認識過程。自1883年Wamer發現Graves病累及患者的眼部，在其後的近100年中，學者們逐步發現Graves病對精神神經系統、心血管系統、面板、血液系統、肝臟均有嚴重傷害。這些認識促使學者們不斷探索更好更安全的治療方法。
眾所周知，甲亢的治療主要有3種方法，即手術治療、核素治療和藥物治療。1908年文獻中提到了手術治療Graves病可能引起甲狀腺危象從而導致死亡。1957和1967年分別有文獻報道甲亢患者採用放射碘治療後，可能出現血液系統和骨髓系統損傷。這些都使得臨床醫生警惕手術和核素治療的不良反應，並加以防範。
抗甲狀腺藥物(ATD)已經經歷了60年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進症，尤其是治療Graves病的主要手段。ATD治療由於其療程長，不良反應多而備受學者們關注。在20世紀40~70年代間，學者們發現了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細胞減少或粒細胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應/事件。與此同時，為更好地指導臨床用藥選擇，學者們進行了系列的研究比較兩個藥物在安全性上的區別。
ATD常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)。總的來說，ATD治療是安全有效的，但其臨床不良反應亦較常見，一般程度較輕，如能及時停用ATD則能夠自行恢復。但ATD治療中亦可出現少見、嚴重的副作用，可能存在潛在致命的危險，故需引起臨床醫生的重視。近年來一些報道和綜述研究對有關ATD的副作用有了更新的闡述，使我們對於ATD的不良反應有了新的認識，從而更好地指導我們的臨床實踐。
一、肝臟的毒性作用
ATD引起的肝損害並不少見，但一般程度較輕，停用ATD後多能自行恢復。MMI引起的肝損害多與藥物劑量相關，而PTU則與劑量無明顯相關關係肝損害可發生在服藥的任何階段，多見於用藥後3個月內，最早可在服藥1天內發生，最長者在1年後發生。可發生於任何年齡段，女性多見。
ATD引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見，但卻是唧治療中具有潛在致命性的嚴重不良反應，其肝毒性發生率顯著高於MMI。PTU誘發的肝炎或肝衰竭沒有劑量依賴關係，平均劑量為426mg/d，平均治療時間為3.6個月。其病因尚不清楚，可能與機體的異質性反應有關。目前認為，藥物在肝臟進行生物轉換的過程中形成代謝活性物質，並同各種肝臟蛋白質結合，然後與半抗原修飾的蛋自發生免疫反應，造成肝臟損害。
在PTU引起的肝炎，有證據證實免疫異常的存在，主要通過淋巴細胞對PTU的敏感性，亦可有自身抗體包括抗核抗體(ANA)陽性以及抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體陽性。免疫反應的另一個特性是再次接觸同一藥物時會復發，而且發展更為快速。目前尚不知道肝臟靶抗原蛋白的性質以及發生肝炎的危險因素，但是，較為明確的是肝臟損害是繼發性損傷，易感因素也不明確，可能像其他藥物一樣，藥物代謝的基因變異及免疫反應起關鍵作用，但由於抗甲狀腺藥物引起的肝臟損害極少見，還沒有相關資料。
臨床上，患者表現有肝炎的症狀和體徵：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發熱和粒細胞缺乏症或者粒細胞減少症。實驗室檢查和肝細胞損傷相一致，轉氨酶、膽紅素和鹼性磷酸酶顯著增高。肝臟活檢顯示肝細胞損傷，散在的或大片的壞死。
有些病例伴有膽汁淤積和膽小管內阻塞。動物實驗發現，PTU抑制鼠肝細胞色素P450的生成，可能形成PTU活性代謝產物與內質網的大分子相互作用，引起肝細胞壞死。但目前尚未確定PTU或他巴唑的直接肝毒性的代謝產物。
他巴唑與PTU引起的潛在的致命性肝細胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒有致命性肝炎、肝衰竭的文獻報道。
藥物性肝損害的診斷通常採用排除法，用藥與肝損害的時序性進行診斷。亞臨床肝損害時患者多無相應症狀，僅有肝功能輕度異常，持續時間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥後多數患者肝功能有卑恢復。顯著肝損害發生率低，約為0.5％~l％，患者常有相應症狀，如厭食、噁心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實驗室檢查肝功能持續明顯異常，多為進行性加重，需要立即停藥並保肝治療。少數患者可能由於停藥太晚或肝損害過重，停藥後病情仍持續進展，最終死於肝衰竭。
二、對血液系統的毒性作用
ATD可以導致對血液系統的損傷和毒性作用，包括白細胞減少、貧血、血小板減少，嚴重時出現粒細胞缺乏甚至骨髓嚴重抑制，從而導致再生障礙性貧血，危及生命。其機制尚未完全明確，目前認為主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機制有關。引起藥物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能與Graves病患者本身內在的免疫缺陷有關。其次，ATD及其代謝產物可作為半抗原，誘發機體產生自身抗體。
實際上，出現ATD免疫性副作用的患者體內可檢出胰島素抗體、抗中性粒細胞抗體、抗粒細胞祖細胞抗體及抗胰高糖索抗體等。另外，PTU的代謝產物可競爭ATP而抑制DNA合成。這種代謝產物一旦整合入DNA分子，則可引起免疫調節功能異常，產生免疫副作用。個體藥物代謝酶的遺傳缺陷可能是部分患者易發免疫性副作用的原因。
粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L)發生率約為0.3％~0.6％，通常發生在ATD最初大劑量治療的2~3個月內或再次用藥的1~2個月內，但也可發生在服藥的任何時間。有人提倡定期監測白細胞，若白細胞少於2.5×109/L，中性粒細胞少於1.0x109/L應考慮停藥，如果中性粒細胞在1.0~1.5×109/L之間，則需要非常嚴密的觀察。此外，需提醒患者在用藥過程中如果出現咽痛、發熱、全身不適等症狀應迅速到醫院檢查。
值得注意的是，有些患者初次使用ATD沒有影響白細胞數量，但甲亢復發再次用藥時，可以出現粒細胞缺乏。一旦發生粒細胞缺乏應立即停用抗甲狀腺藥物，並禁止使用其他抗甲狀腺藥物，採取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時，需要給予糖皮質激素治療，這對大部分患者有明確療效。必要時，可皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG―cSF)或重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量2~10ug・kg-1・d-1，白細胞恢復正常後即停用。後一治療措施可以單獨或者與糖皮質激素聯合使用。
值得注意的事，有些ATD誘發的粒細胞缺乏者可能並非緣於自身免疫，而與ATD的毒性有關，屬於劑量依賴性的不良反應，患者出現骨髓抑制現象，這部分患者對糖皮質激素和集落刺激因子治療的反應較慢，往往需要更長的時間才可以將白細胞升到正常水平。
MMI和PTU治療Graves病的對照研究中，PTU發生的白細胞減少事件顯著高於MMI。有報道指出，MMI的副作用與劑量有關，而PTU則沒有明顯的劑量相關性。
三、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性肺小血管炎
PTU可誘導產生ANCA，多數患者無臨床表現，僅部分呈ANCA相關性小血管炎，有多系統受累表現，如發熱、肌肉關節疼痛及肺和腎損害，多見於中青年女性。大部分患者經停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療後症狀很快緩解，預後良好。極少數患者可發展為腎功能衰竭。故使用PTU前，應檢查尿常規，有條件者可常規檢查ANCA抗體。
國外報道初發未治療甲亢患者ANCA陽性率較低，服用PTU治療過程中25％出現ANCA陽性。國內郭曉惠等報道66例服PTU中ANCA陽性為14例(22.6％)，服他巴唑組77例無一例ANCA陽性。小血管炎主要以腎臟受累多見(新月體性腎炎)，導致嚴重蛋白尿和進行性腎功能損害。其他表現有發熱、皮疹、關節肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀察到的病例中血管炎發生於服藥各個時期，且非劑量依賴性。目前認為，PTU引起的ANCA相關小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病。
目前已知的PTU-ANCA的靶抗原包括：髓過氧化物酶(肝O)、蛋白酶3(PR3)、乳鐵蛋白(LF)、人彈力蛋白酶(HLE)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)。在ANCA相關性血管炎中，中性粒細胞可介導血管內皮細胞損傷。其一為ANCA可啟用中性粒細胞，使其釋放細胞質中的蛋白酶造成內皮損傷，另可介導自由基產生而損傷血管內皮。再者中性粒細胞胞漿中蛋白酶均具有直接的細胞毒性作用，可誘使多種細胞損傷、壞死或凋亡。
藥物引起小血管炎的臨床診斷：(1)非特異症狀：發熱、乏力及體重下降等;(2)關節痛、肌肉痛;(3)面板損害：皮疹、面板潰瘍;(4)五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎;(5)單神經炎。當應用抗甲狀腺藥物(PTU/MMI)後新出現以上臨床表現5條中的任意3條;或僅累及肺臟表現為咯血、呼吸衰竭;或僅累及腎臟表現為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現ANcA相關小血管炎的臨床表現。
四、低血糖症
ATD可引起低血糖症，又稱胰島素自身免疫綜合徵(IAs)。本病由日本學者Harital在1970年首次報道。其臨床特徵為自發性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見於使用MMI者。其發生機制目前認為與遺傳免疫缺陷有關。
有研究發現13例甲亢應用MMl後發生IAs的患者有一個特殊的等位基因HLA―BW62/Cw4/DR4。MMI的化學結構含有SH基，可與胰島素的S―S鍵結合，改變其空問結構，觸發自身免疫反應，產生大量IAA。血中大量IAA與胰島素結合後，通過某種機制又重新解離，與抗體結合的胰島素大量釋放導致低血糖的發生。在IAS發生後，停用MMI後數月內該綜合徵消失，必要時可加用糖皮質激素。
五、肌肉損傷
有報道患者使用ATD治療期間漸次出現不同程度的肌肉、關節疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現肌肉痙攣抽搐，多見於使用PTu患者。肌痛多見於四肢肌群，血清cPK增高，多數為正常值2倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮痛消炎藥對症治療多不能奏效。其機制尚不明，可能與ATD抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過快有關。雖FT3、FT4正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中cPK逸出，同時可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。
發生肌肉損傷者可予ATD減量，並加用甲狀腺素製劑，並輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶A等治療，症狀可逐漸緩解並消失，CPK可恢復正常。
六、經典的變態反應性副作用
ATD引起變態反應性副作用可表現為面板瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關。
七、消化道反應
患者使用ATD後部分可出現胃腸不適、輕度腹痛，極少數出現口腔異味、味覺減退等現象。
八、其他不良作用
ATD其他少見的副作用有脫髮、先天性表皮發育不良、甲狀腺腫大、面板不良反應、高丙種球蛋白血癥、動脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現低凝血酶原血癥或多動脈炎等。
九、PTU與MMI不良反應的區別
一直以來，人們一直在研究PTU和MMI所致不良反應的異同，晚近的資料對這兩個藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認的結論。首先，MMI的不良反應顯著低於PTU，而且，前者的不良反應大多具有劑量依賴性的特徵，而PTU的不良反應與藥物的劑量無顯著相關。Cooper於1999年發表的研究結果表明，Graves病患者採用PTU治療不良事件發生率顯著高與MMI(PTU300mg：51.9％;MMI15 mg：13.9％;MMl30mg：30.0％)。
20世紀80年代，針對這兩個藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明刑的肝毒性發生率顯著高於MMI。20lO年美國食品藥品監督管理局(FDA)基於1969年至2009年間報告的重度肝損害病例數，得出以下結論：“與MMI相比，姍肝毒性更強。醫務人員應該對新確診的患者謹慎選擇初始治療藥物，如選擇PTU進行治療，應密切觀察患者肝損害的症狀和體徵，尤其是在用藥的前6個月。”並對PTU肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應用PTU可能增加嚴重肝損害風險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鑑於此，目前規定，患者應儘量首選MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。
2007年，日本學者Nakarnura發表其研究資料，證實PTU發生的白細胞減少事件顯著高於MMI。1984年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過程中報告的血管炎和狼瘡樣綜合徵，發現PTU相關的發生率高於MMI。而且，如前所述，PTU的ANcA陽性發生率顯著高於MMI這一觀點經2004年北大醫院高瑩副教授的文章在中國人中亦得到證實。針對面板不良反應的比較，研究發現PTU
300 mg發生的斑疹/蕁麻疹事件與MMI30 mg組相似，但是顯著高於MMI 15mg，這主要歸因於MMI的不良反應為劑量相關。
十、ATD與妊娠、哺乳
MMI不與血漿蛋白結合，屬脂溶性藥物，可以自由通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁中。相反，PTU與血漿蛋白結合率高，且在生理PH下可以離子化，一般不通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁，這些特性決定了PTU可以在孕婦和哺乳的女性中使用。
有研究報道，妊娠期使用MMI可能導致兒童智力功能減退，另外，MMI還與可能發生的皮膚髮育不全、食管或肛門閉鎖和鼻後孔閉鎖相關。但是，這些副作用發生率極低。因此，MMI並非孕婦所絕對禁忌，可以作為治療妊娠合併Graves病的二線用藥。此外，也有關於PTU引起肛門閉鎖的個案報道。
因而我們推薦，妊娠患者使用ATD以PTU為首選，次選MMI。一般而言，PTU在150mg/d以下對胎兒比較安全，劑量在200mg以上則有可能導致胎兒甲減與甲狀腺腫大。
MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU應當作為首選，並需監測嬰兒的甲狀腺功能。
最新亦有文獻報道認為，使用20mg/d以下劑量的MMI不會影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用MMI也是安全的，但同樣需定期監測嬰兒的甲狀腺功能。
十一、ATD在兒童中的使用
長期以來，ATD一直是兒童期甲亢的一線用藥，甚至很多兒童長期接受ATD治療。兒童使用ATD治療甲亢的療程需要更長，停藥後的複發率高於成人。實踐證實，MMI在兒童中的使用較PTU更為安全，故兒童Graves病的治療宜首選MMI。
在ATD治療兒童甲亢的臨床過程中，由PTU引起的不良事件包括皮疹、白細胞減少、關節炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發生率顯著高於MMI，且PTU的肝毒性更強，甚至引起嚴重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無關。此外，有三例報道兒童由於服用PTU而引起脈管炎並導致腎衰竭。而MMI引起的不良反應則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關，未有肝衰竭的報道。
因此，目前認為，PTU不應作為兒童甲亢的一線用藥，除非某些特殊情況，如MMI過敏、患者手術前準備或甲亢妊娠期可以使用PTU。目前正在使用PTU的患兒應當建議停止使用，以防發生藥物性肝衰竭。如果患者使用MMI有毒性反應，且無手術及碘治療適應症，而藥物治療為必須時，則可以考慮短期應用PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長使用PTU可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風險。如果患兒在應用PTU過程中出現疲乏、噁心、頭暈、發燒等現象，應立即停止使用PTU，並檢查血細胞計數，肝功能等。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。