慢性淋巴細胞白血病是一個惰性的血液系統惡性腫瘤，在西方國家好發於老年人。中位發病年齡在70歲左右。面對這樣一個臨床相對惰性，發病年齡偏高的血液病，我們在初診初治的時候應該如何處置呢？更重要的是，當前進入一個所謂的“chemofree”時代，那麼我們又該如何用好這些武器呢？我認為，慢淋無論是從診斷到治療，全程管理都需要一個“精準”二字。
一、診斷的精準化
CLL的診斷主要是通過外周血單克隆B淋巴細胞計數>5*109，加上典型的免疫表型進行診斷。慢淋的典型表型是CD5+、CD19+、CD23+、FMC7陰性，sIg弱表達。當患者符合以上兩條時，無需骨穿即可診斷慢性淋巴細胞白血病。然而慢淋的診斷遠遠不能僅僅滿足於此，當前醫學進入所謂的精準醫療時代，我們必須做出更加精準的診斷，那麼什麼是慢淋的精準診斷呢？
1、首先是進行精準分期。1975年Rai分期及1981年Binet分期在blood雜誌和cancer雜誌發表以來，沿用至今，仍然在指導臨床實踐。這兩個分期系統反映的主要是腫瘤負荷大小以及淋巴細胞慢性增殖造成的對正常造血的干擾。它通過臨床上非常容易獲得的資料，從不同的維度反應了慢淋的主要臨床特點如淋巴細胞的計數，淋巴結的數目、大小及肝脾有無腫大等內容，特別是有無造成貧血及血小板減少的臨床後果。
2、精準的分子分型，這點更加重要。研究表明，分子分型在慢淋的診斷中非常重要，通過檢測有無TP53基因以及IGHV（免疫球蛋白重鏈可變區）是否有突變，整合到上述的Rai分期及Binet分期，結合患者的年齡、β2-MG水平，形成了CLL-IPI系統。IPI積分越高，預後越差。例如積分7-10分的極高危組5年生存率只有23%左右，而0-1分的低危組5年生存率則在93%以上，可以預計的是這組病人是能夠長期存活的。分析該表可以看到，TP53是否突變是影響到預後的主要危險因素。其次則是IGHV是否有突變。IGHV突變型的預後較好，而未突變型則較差。研究還表明,11號染色體的異常也影響著慢淋的預後,是慢淋預後差的標誌，del(11q)約見於20%的CLL患者；而del(11p)意味著對單藥氟達拉濱及苯丁酸氮芥的療效差。
二、治療的精準化
精準診斷的目的是為了精準治療。和其他的疾病有所不同的是，即使我們針對為慢性淋巴性白血病，我們也應該特別注意患者是否有治療指標。包括中國版慢淋指南，IWCLL都強調了慢淋的治療應當在具有以下指標之一時才開始進行：
1、進行性骨髓衰竭的證據，表現為血紅蛋白、血小板和（或）進行性減少。
2、巨脾如左肋緣下>6cm或進行性或有症狀的脾腫大
3、巨塊性淋巴結腫大，最長直徑＞10cm或進行性或有症狀的淋巴結腫大。
4、進行性淋巴細胞數目增加，如2個月內增加50%或淋巴細胞倍增時間（LDT）<6個月，當初始淋巴細胞計數<30*109，不能單純憑LDT作為治療指標。
5、淋巴細胞計數>200*109,或存在白細胞淤滯的症狀。
6、自身免疫性溶血性貧血或者血小板減少對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳時；
7、至少存在下列一種疾病相關症狀：在以前6個月內無明顯原因的體重下降≥10%；嚴重疲乏；無感染證據發熱＞38℃、≥2周，無感染證據，夜間盜汗>1月，
從上述這幾條指標來看，實際上也是在治療之前的一個精準評估，目的就是將那些需要治療的慢淋患者挑選出來，進行人群的富集，從而既有助於滿足患者的臨床需要，又能避免不必要的治療帶來的傷害！
治療的精準化還體現在藥物選擇的精準化。對照最新的NCCN指南，無論是年輕還是老年人，無論是體質虛弱還是一般狀況好的人，也不論是是否合併有TP53突變及IGHV突變，一線選擇都是BTK抑制劑。BTK抑制劑伊布替尼真的就是“贏者通吃”嗎？如果回到我國的臨床實際情況，對於一個年輕的低危患者難道需要終生服用伊布替尼嗎？有沒有可能達到完全緩解或者是MRD陰性後停止治療，給患者一個“timefreetreat?”呢?FCR對比IR的E1912研究表明，使用FCR組的3年OS率可以達到92%，重要的是，FCR組滿足了患者停止治療、達到了“timefreetreat”的目標。特別是對於慢淋這樣一個慢性病來說，更加需要結合患者的實際狀況、治療意願以及經濟狀況等綜合考慮。因此，中國版慢淋指南也將FCR作為一類推薦給病人，其目的無非是以有限的療程換取更多的無治療時間，減少患者的治療負擔，同時，研究表明，對於這低危類患者復發後再給BTK抑制劑治療，無論是PFS還是OS上都是仍然可以獲益的，因此。在低危患者延期使用BTK抑制劑治療同樣體現了精準治療的思想。當然高危患者或者是年老體弱患者還是選擇以BTK抑制劑為主的方案。
三、療效評估的精準化
治療的過程中總是要“回頭看”，這個過程就是評估療效。選擇什麼樣的指標、需要達到什麼樣的標準、在什麼時間節點進行評價都是一個科學的過程。就慢淋而言，需要選擇的指標有兩大類，一是反應腫瘤負荷下降的程度，一個是反應造血受累的恢復程度。可以將療效標準分為CR、PR、SD、PD4個層次，具體詳見下表：
那麼我們該在什麼時候作療效評價呢？
目前國內外的指南一致推薦在CLL的治療過程中進行療效評估。誘導治療通常是6個週期左右，因此指南推薦在3-4個週期時進行中期療效評估，至少在化療或者化學免疫治療結束後2個月時進行療效評估，以便能夠讓藥物充分發揮療效。
總之，慢淋是一個特殊的疾病，慢淋的患者又是一個特殊的群體，需要在遵循指南，講究證據的基礎上進行規範化治療。首先是精準診斷、精準分期，然後在預後分層指導下進行精細的個體化治療；動態觀察評估療效，及時作出治療調整。這樣才能保證患者在最大程度獲益的基礎上儘量避免藥物的不良反應。
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