原發性肝癌的病因與發病原理迄今尚未確定，認為與多種因素綜合作用有關，近年來研究著重於乙型、丙型肝炎病毒，黃麴黴毒素及其它化學致癌物質。
一、病毒性肝炎：臨床上原發性肝癌患者約三分之一有慢性肝炎史。國內普查發現原發性肝癌高發區肝炎發病率也高。流行病學調查發現肝癌高發區人群的HBsAg陽性率較低發區為高，而肝癌患者血清HBsAg陽性率又顯著高於健康人群。病理學發現肝癌合併肝硬化多為結節性肝硬化。後者與肝炎密切相關。
近年來用地衣紅染色等方法顯示肝癌細胞中有HBsAg存在，另外也證實HBV(乙型肝炎病毒)可整合到宿主肝細胞的DNA中，還建立了能產生HBsAg的人肝癌細胞株。以上事實說明乙型病毒性肝炎與肝癌之間有一定的因果關係。近年來研究過去所謂的非甲非乙型肝炎，現定名丙型肝炎，對人類的威脅較乙型肝炎更為嚴重，與肝硬化肝癌的關係更密切。
二、肝硬化：原發性肝癌合併肝硬化的發生率很高，據國內統計約為50-90％，而肝硬化合並肝癌為30-50％。肝癌伴有肝硬化多為大結節性。此型肝硬化多屬病毒性肝炎引起的肝炎後(壞死後)肝硬化。肝細胞癌變可能在肝細胞再生過程中發生，即通過肝細胞破壞-增生-異型增生而致癌變。歐美各國肝癌常發生在酒精性肝硬化的基礎上，一般認為膽汁性和淤血性肝硬化與原發性肝癌的發生無關。
三、黃麴黴毒素：黃麴黴毒素對大鼠、鴨、豚鼠等動物有強烈的致癌作用。動物實驗證明，黃麴黴素B1是肝癌最強的致癌物。流行病學調查發現在一些肝癌高發地區，糧油、食品(如玉米、麥、大豆、花生等)受黃麴黴素B1汙染的情況往往比較嚴重，而在低發區較少見。這些均提示黃麴黴素可能是某些地區肝癌多發的因素，但迄今尚無致人類肝癌的直接證據。最近有報道，流行病學調查黃麴黴毒素與肝癌無關，尚待進一步研究。
四、其它化學致癌因素：動物實驗證明，一些化學物如亞硝胺類和偶氮苯類在很多動物中能引起肝癌。在某些肝癌高發區的土壤及水源中，發現含硝酸鹽及亞硝酸鹽類物質較高。而亞硝酸鹽在胃內酸性條件下可生成亞硝胺，這些化學致癌物與肝癌的關係值得注意和研究。
五、寄生蟲感染：中華分支睪吸蟲寄生肝內小膽管，刺激膽管上皮細胞增生，有的可發生癌變，成為膽管細胞癌，因在切片中看到由膽管上皮細胞增生逐漸發展到癌的各個階段，故認為此類肝癌是在寄生蟲感染的物理或化學刺激下產生的。但絕大多數膽管細胞癌並無肝吸蟲感染，故可能還有其它原因。血吸蟲病肝硬化的肝細胞多呈萎縮而無明顯增生，因此很少引起肝癌。
六、其它致病因素
(一)遺傳因素：肝癌有時可出現家族聚集現象，多系共同生活並有血緣關係，許多學者認為家族聚集的原因可能系由於病毒性肝炎的母子垂直傳播引起。
(二)微量元素：從高發區土壤，飲水，糧食，人的頭髮及血液中分別檢測微量元素髮現銅、鋅較高，鑰較低。微量元素銅、鋅和肝癌的關係值得注意。
(三)營養不良和營養缺乏：營養與腫瘤是90年代人類健康的重大議題，受到社會各界的重視。其作用是在促癌階段，加速或減慢―癌變。高脂及醃、薰食品與腫瘤的發生關係最為密切，宜多吃蔬菜、水果和雜糧。動物實驗證實，高脂飲食、低蛋白血癥、蛋氨酸及膽礆缺乏，可引起肝細胞壞死、脂肪性變、肝硬變和肝癌。如飼料富於蛋白質，蛋氨酸和B族維生素，則肝癌延遲發生，甚至不發生。
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