過去20年裡,工業化國家中支氣管哮喘(簡稱哮喘)的患病率和嚴重度均有所增加。目前大約有3億人受累,這個數字預計在2025年將會增加到4億。在美國,哮喘是兒童最常見的慢性疾病之一。哮喘的患病率增加與個體特應敏感性增高以及其他過敏性疾病如鼻炎的發病增多有關。
對一種疾病的認知情況可直接影響其治療方式。過去,支氣管痙攣被視為哮喘的標誌,因此治療上著重於解除支氣管痙攣。約5000年前,中草藥麻黃用於治療哮喘和過敏,後來發現麻黃中含有肌肉鬆弛劑-麻黃鹼。20世紀40年代,異丙腎上腺素被用於治療哮喘,可啟用β-腎上腺素受體。後來,短效β2受體激動劑(SABA)和長效β2受體激動劑(LABA)也被用於治療支氣管痙攣。這些治療對於哮喘的短期緩解和使患者呼吸更舒暢、輕鬆非常有效。
目前認為哮喘的本質是一種慢性氣道炎症性疾病,炎症是哮喘的主要病理變化。發生在中央氣道的區域性慢性持續性炎症反應導致不可逆的氣道重塑和功能障礙。在鼻、鼻竇和小氣道中,也有複雜的炎症反應發生。臨床上,小氣道的炎症反應可導致哮喘加重、夜間哮喘以及運動誘發哮喘的顯著惡化。這些研究結果促使哮喘治療模式進一步發展,開始針對氣道炎症進行治療,以及聯合治療。短期正規的抗炎治療雖然能夠抑制氣道炎症,但很難完全清除。需要採取系統性方法,長期、甚至終身的維持治療,不斷評估、監測和調整,才有可能達到哮喘控制,舍此別無他途。
多年以來,GINA(全球支氣管哮喘防治創議)指南對慢性持續性哮喘推薦採取升降級治療,貫徹執行以患者的哮喘控制水平為依據、持續迴圈的哮喘長期管理治療過程。在調整的過程中,涉及許多具體環節,包括初始治療、降級治療、升級治療以及急性加重的治療。在臨床實踐中還需要根據患者的具體情況和結合當地醫療條件,正確理解、靈活運用GINA指南的指導意見,謹慎、細緻地從每一個病例入手,逐步積累治療經驗,尋找調整治療的最佳時機和最佳方法。
哮喘的初始治療是整個哮喘治療的重要環節,其成敗對於下一步的治療,對於患者樹立戰勝疾病的信心、建立起對醫生的信任以及是否能夠堅持長期維持治療至關重要。對於大多數新診斷但尚未治療的患者以及間斷治療或停止治療較長時間的患者,初始治療應從第二級開始,即低劑量到中劑量的吸入糖皮質激素(ICS)或單用白三烯調節劑。而對於症狀明顯的患者,則推薦從第三級開始治療,即低劑量的ICS加LABA或其他控制藥物。在我國,哮喘患者常常因為症狀明顯才來就診,大多數患者屬於中重度哮喘,初始治療需要從第三級開始。需要指出的是,大多數專家認為抗白三烯製劑單獨使用的療效不如ICS,宜在ICS的基礎上聯合使用。茶鹼的抗炎、平喘作用均較弱,一般只作為二線藥物。這些藥物和ICS聯合治療的模式,總體上療效不如ICS加LABA,因此,建議在有條件時,對大多數哮喘患者的初始治療,應從ICS/LABA聯合治療開始。
對於大多數哮喘控制性藥物而言,數天之內就可以看到療效的出現、症狀的改善,但是要取得充分的療效,則需要3~4個月的時間。而對於那些病情較重的患者或是長期未接受治療或治療不充分的患者,要取得滿意的療效,則需要更長的時間。若哮喘完全控制持續3個月或以上,可採取逐步降級的治療方案,且降級治療的目標應為減少治療藥物的同時繼續維持哮喘控制。如何選擇降級治療的最佳時機?目前臨床上主要依靠哮喘症狀和肺功能等指標來確定。降級治療主要有兩種情況:單用ICS和ICS加其他藥物聯合治療。在哮喘完全控制的前提下,單用ICS患者可每3個月減量50%,當減量至最低劑量仍可維持哮喘控制時(如布地奈德每日只需200μg),可將每日2次改為每日1次給藥。若採用ICS加LABA及其他控制藥物的聯合治療方案,則在達到並維持哮喘控制3個月後,首先從ICS開始減量,每3個月減少50%,直至達到最低劑量的ICS,然後才停用其他控制藥物如LABA,並繼續維持ICS治療。維持最低劑量ICS治療1年後,若仍能維持哮喘控制,未再復發,則可考慮停藥觀察。聯合治療的降級方式還包括直接過渡到單用ICS,或者是將聯合治療每日2次改為每日1次給藥。對於部分哮喘患者,後兩種降級治療方法有可能導致哮喘控制不佳。 當然,儘可能長時間的使用聯合治療,有助於維持更加穩定的哮喘控制。
通常認為,哮喘一旦失去控制,應當立即進行升級治療。若在當前的規律治療下,患者仍未能達到哮喘控制,則應採取升級治療。經典的升級治療就是提高一個治療級別。但在臨床工作中,應該先詢問患者出現症狀的原因,如有明顯的過敏原接觸史,天氣變化等誘因,去除誘因並給予速效β2受體激動劑治療進行觀察,如果患者在這種處理後病情穩定,就可以不增加控制藥物。但若重複使用1~2天后,患者仍然不能恢復到原先水平,則需要增加控制藥物。如果患者在規律使用控制藥物的情況下,仍然有症狀出現,也是表明藥物治療不足,需要儘快升級治療。經濟較困難患者可以選擇短程口服低劑量的潑尼鬆或甲基潑尼鬆龍,療程為5~6天,也可獲得相似療效。
需要特別指出的是,氣道炎症可以藉由炎症介質的迴圈、流通,向全身傳播。哮喘的影響並不僅限於下呼吸道,與鼻炎、特應性皮炎、炎症性腸病、心血管疾病以及睡眠和認知障礙等相關,尤其是與鼻炎之間強有力的流行病學、病因學和免疫學聯絡說明了哮喘的全身性。如果哮喘是一種全身性疾病,那麼治療的重點應放在系統性的病理變化,這就需要針對僅在疾病活動期出現的共同介質或發病機制,或同時針對這些介質和機制進行治療。當前可用的治療方法中,變應原特異性免疫治療是一種系統性的疾病特異性干預。現已證明,在兒童中,早期應用變應原特異性免疫治療可干擾過敏性疾病的自然程序,預防哮喘和氣道高反應性的進展。白三烯受體拮抗劑能改善哮喘、鼻炎和其他與哮喘有關的系統性疾病的症狀。其他的治療還包括受體阻斷分子和與花生酸炎症有關的合成抑制劑。因此,哮喘的治療不僅應治療中央氣道和小氣道的炎症,還應治療致病的系統性炎症反應、伴發的鼻炎以及其他合併症,關鍵是要確定用於系統治療的共同的疾病特異性靶位。亟需臨床試驗予以評估新的治療方法在改善肺功能和更廣泛的系統性病理變化方面的療效。新的治療策略需要既基於傳統主要治療終點,又包括全身性治療效果的臨床試驗予以評價。
總之,一個良好的哮喘治療方案應與哮喘的嚴重程度相一致,與當前的哮喘控制水平相一致,其最終目的在於以最少的藥物、最低的成本獲得最佳的哮喘控制。哮喘的治療是一個動態的變化中的治療,首先應考慮的是治療的穩定性、不變性和持續性。其次,治療應當適應哮喘的控制水平,體現哮喘存在變異性的特點。
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