儘管單藥治療有明顯的優勢，但有部分患者單藥治療後仍然不能很好的控制癲癇發作，此時應考慮多藥聯合治療。多藥聯合治療原則是在不增加不良反應的前提下獲得滿意的發作控制。由於合用的藥物種類越多，相互作用越複雜，對於不良反應的判定越困難，因此建議不要三種以上抗癲癇藥聯合治療。
在進行多藥聯合治療前，必須對藥物作用機制、藥代動力學特點及與其他藥物之間的相互作用有所瞭解，這是合理的多藥聯合治療的基礎。應該避免同一作用機制、具有相同副作用的抗癲癇藥物進行聯合應用，以及有明顯的藥代動力學方面相互作用的藥物聯合應用。
多藥聯合治療選藥幾點建議
1、選擇不同作用機制的藥物：如GABA能樣作用的藥物與鈉通道阻滯劑合用，可能會產生更好的臨床療效。比如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三秦、苯妥英鈉與丙戊酸鈉、妥泰、加巴噴丁、開浦蘭的聯合應用。儘量避免兩種鈉通道阻滯劑或兩種GABA能樣作用的藥物聯合應用。
2、避免有相同的不良反應、複雜的相互作用和肝酶誘導的藥物聯合應用。如開浦蘭、加巴噴丁極少與其他藥物相互作用，適合與其他藥物合用。丙戊酸鈉可延長拉莫三秦的半衰期，使其血漿濃度升高，須調整其起始及維持劑量。
3、如果聯合治療仍不能獲得更好的療效，可繼續調整藥物進行聯合治療或轉為單藥治療，此時必須選擇療效和不良反應之間的最佳平衡點，不必要追求的癲癇發作的完全控制。
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