近十餘年來的研究認為腎素-血管緊張素系統(renin-angiotension aldosterone system，RAS) 在腎臟疾病的發展過程中起著非常重要的作用。腎臟疾病一旦慢性化後常以不同的速度進展至終末期腎功能衰竭。如何減慢或阻止腎臟疾病的漫性進展，一直是腎臟病研究的最重要課題之一。腎臟疾病的慢性化和腎功能進行性減退的機制複雜，尚未闡明，但某些因素的有害作用已十分肯定。在這些因素中，RAS系統倍受關注。RAS系統在腎臟疾病中的作用涉及到腎臟疾病發生髮展過程中多個方面，尤其近年來大量的臨床研究和實驗研究均證實阻斷RAS系統能延緩腎臟疾病進展。因此，研究RAS系統與腎臟疾病的關係是腎臟病研究的重要課題，越來越受到人們的重視。河南中醫學院第一附屬醫院兒科翟文生
一、腎素血管緊張素系統(RAS)的組成及基本作用
腎素一血管緊張素系統由腎素、血管緊張素原、血管緊張素I (AngI)、血管緊張素轉換酶(ACE)、血管緊張素II (AngII)及血管緊張素受體(ATR)等六大部分組成，其中生成的AngII為最主要的生物活性物質。
RAS可分為迴圈RAS(cRAS)和區域性RAS(tRAS)兩部分。cRAS包括肝臟分泌的血管緊張素原，它被腎素裂解形成AngI。AngI在肺的血管系統被ACE及其他酶(如胃促胰酶)轉化為活性AngII，後者經迴圈到達各種組織，通過與ATR結合而發揮作用。心臟、血管、腎是主要的AngII產生地。
tRAS存在於腦、腎上腺、腎、血管(內皮及平滑肌)、睪丸、子宮、交感神經節、心臟和肺。腎內區域性RAS的解剖位置接近於腎小球旁器和入球、出球小動脈區。用微穿刺的方法證實在小管液中有高濃度的AngI和AngII，腎皮質中AngII的濃度比血漿中高1000倍。有證據表明組織tRAS對靶器官的作用比cRAS更大。
RAS系統的最主要作用是維持迴圈狀況穩定，這種作用主要是通過血管緊張素II對全身血管的收縮作用而影響全身血流動力學。
RAS系統對腎臟疾病的影響主要通過血液動力學依賴和非血液動力學依賴兩種途徑。新近認為腎臟區域性RAS在腎臟病的進展中起著更為重要的作用，而迴圈RAS則在應激等情況起補充作用。腎區域性RAS對維持腎臟的基本功能起主要作用，比較明確的有通過參與對腎小管腎小球反饋(TGF)作用而調節腎血漿流量及腎小球濾過率；通過調節直小血管血流影響腎臟濃縮稀釋功能進而調節水的代謝；可直接刺激腎上腺合成和分泌醛固酮，促進腎小管對鈉的重吸收，從而增加細胞外液容量而升高血壓；控制腎小球對大分子物質的選擇濾過作用等。通過刺激腎系膜細胞和上皮細胞分泌細胞因子及ECM而影響腎臟的生理病理。
二、RAS系統的產生和調節
1．腎素
腎素是一種酸性糖蛋白蛋白酶，許多器官均可產生腎素，但迴圈中的腎素絕大部分來源腎，即主要由球旁細胞以及位於髓撐上升支向遠端小管連線部的緻密斑等部位合成，其作用底物為來自肝臟合成的血管緊張素原。它對血管緊張素原的酶解作用是RAS的限速步驟，因此很多學者認為腎素是調控RAS的關鍵物質。
腎素的分泌受交感神經、壓力感受器和體內鈉量的調節。此外，尚可受血漿血管緊張素、醛固酮和ADH水平的反饋調節。當血管緊張素、醛固酮和ADH水平增高時，可以反饋抑制腎素的分泌。
2．ACE及血管緊張素
血管緊張素轉換酶(ACE)是含鋅的二羧基肽酶，也是一種糖蛋白。它在體內的分佈較為廣泛，根據其合成部位的不同，ACE又分為體細胞ACE和睪丸ACE。體細胞ACE是目前研究最多的一種，主要存在於肺，但在許多血管內皮細胞的管腔面、腎小體以及近端腎小管刷狀緣都有豐富存在。睪丸ACE主要分佈在睪丸。二者在基因表達調節、mRNA轉錄、翻譯水平以及蛋白質的合成上都截然不同。ACE的生理作用是將AngI脫去二肽，轉化為有活性的AngII，並滅活有擴張血管作用的緩激肽。
血管緊張素原由肝臟合成，在腎素作用下轉化為10肽結構，即AngI。AngI一般無特殊活性，在ACE作用下轉化為具有活性的AngII。
AngII是RAS中最主要的生物活性物質，AngII收縮血管的作用是去甲腎上腺素的40倍，是己知天然存在的升壓物質中最強者之一。血管緊張素II可與所有組織中的AngII受體結合。
AngII合成具有多種途徑：①經典合成途徑：即血管緊張素原經一系列蛋白水解酶作用生成AngI，AngI在ACE作用下轉化為有活性的AngII。這也是AngII產生的主要途徑。②旁路合成途徑：目前認為至少存在兩類不需ACE作用的絲氨酸蛋白酶，它們可獨立催化AngI轉化AngII[1]。③非腎素途徑：組織蛋白酶G、組織型纖溶酶原啟用劑(tPA)等直接分解血管緊張素原形成AngII。
3．AngII受體
AngII主要通過其特定受體而發揮作用，由於選擇性受體拮抗劑的應用和分子生物學方法的介入，現已鑑別清楚的AngII受體主要有兩種，即I型(ATl)及II型(AT2)。其分佈存在種系差異與組織差異。最近幾年研究表明，ATl受體主要在腎臟表達豐富，AT2受體主要存在胎兒腎臟，在成年人腎臟AT2受體大大減少，AT2受體僅分佈於成年人球前較大的血管，腎個球上皮細胞無AT2受體。這表明AT2受體與腎發育有關。由於AngII所產生的絕大多數病理生理作用都是通過其ATl受體介導的。故目前對ATl受體及其阻滯劑研究較多，對AT2受體功能瞭解較少。
AT1受體：能被Losartan和DDT阻斷的受體為AT1受體，AT1受體又分為AT1Ａ受體和AT1Ｂ受體兩種亞型 [2]。AT1受體尤其AT1Ａ在腎臟表達最豐富，ANGII的主要功能，如調節血壓、腎血流量、腎小球濾過率、水和電解質代謝以及剌激組織細胞增生等主要是由AT1受體介導。有研究表明腎臟區域性的RAS活化可引起腎小球硬化及系膜細胞肥大，而此作用亦是通過AT1活化實現的。AT1受體還與腎小管間質病變有關，腎間質成纖維細胞上也有豐富的AT1受體的表達，與AngII結合後，可刺激腎間質細胞產生膠原Ⅲ[3]。
AT2受體：AT2受體介導的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受體在胚胎的各組織中均有廣泛和豐富的表達，出生後大多陣列織器官的AT2受體迅速減少或消失。最近的一些研究發現，在腎包膜、腎血管、球旁器以及腎小球系膜細胞也有少量AT2受體存在，AT2受體在成年人體腎組織中的含量，佔腎組織中AngII受體總量的5%[4]。Muller等[5]的研究則發現，AT2受體也可以介導AngII引起的部分腎血管收縮作用，不過這種收縮作用較微弱，正常情況下被內源性一氧化氮(NO)的舒血管作用所抵消；只有用NO合成酶抑制劑(LNAME)抑制內源性NO的產生後，才可以顯露出來。但也有不一致的結論，Arima[6]等在體外用微灌注法研究兔離體腎臟的入球小動脈時卻發現，在用AT1受體拮抗劑(CV11974)拮抗AngII引起的血管收縮時，隨灌注液AngII濃度的升高，入球小動脈反而擴張，這種擴張可被AT2受體拮抗劑抵消。提示，AT2受體介導舒血管作用。因此，大多數學者認為ATｌ受體和AT2受體對血管收縮和細胞生長的作用是相互拮抗的，但通常ATｌ受體起主導作用。AT2受體的研究，有助於進一步明確AngII的作用機制及其對腎臟的影響。
尚有報道存在AT3和AT4受體，AT3受體位於培養的神經母細胞瘤細胞，AT4受體可與血管緊張素3～8(ＡⅣ)特異性結合，分佈於冠狀動脈、主動脈和中樞神經系統，AT3和AT4受體的作用目前尚不清楚[7]。
三、AngII對腎臟的作用及其機制
AngII是腎素-血管緊張素系統(RAS)中最主要的生物活性物質，在腎臟損害中作用重要。AngII與腎臟細胞膜上的血管緊張素Ⅰ型受體結合後，可通過血液動力學依賴和非血液動力學依賴兩種途徑造成腎臟損害，既可通過增加腎小球毛細血管內壓這一間接途徑引起腎臟的損害，也可通過刺激腎臟細胞分泌TGF-ß等各種生長、細胞因子，直接造成腎臟損害[7]。概括起來主要有以下幾方面作用：
（1）縮血管作用：AngII是一種血管活性物質，它通過收縮大血管及腎小球小動脈及腎小球毛細血管網來調節腎小球內血液動力學的變化。它優先收縮腎小球出球小動脈的作用，使腎小球內壓增高，引起腎小球損傷。
（2）收縮系膜細胞作用：AngII亦可收縮系膜細胞，影響腎小球內毛細血管濾過屏障，引起腎小球超濾係數下降。
（3）對腎小管的作用：AngII影響腎小管的Na＋-H＋，轉換系統和Na＋／HC03＋的共同轉運，從而影響近端腎小管的Na＋、HCO3＋的分泌。AngII不僅調控酸礆平衡以及細胞外液的重要轉運系統，而且促進腎小管上皮的產氨基作用，使NH3較多地分泌到管腔。同時還對細胞增殖起重要作用。AngII促使該系統的轉運，一方面調節了酸鹼和體鈉平衡，同時調節了該部分小管的肥大、增生。腎小管及其附近RAS過度活躍，有可能使小管細胞肥大加劇，此外AngII促進腎小管上皮的產氨基作用，能直接促進腎臟肥大，亦能通過啟用補體引起C569增加，後者作為膜攻擊複合物引起腎組織損傷。此外，AngII促進腎小管上皮細胞鈉重吸收增加，增加了腎組織氧耗，引起腎組織氧相對不足，這些都是腎臟疾病慢性進展的重要機制。
（4）促腎生長因子作用：近年來研究發現AngII還是一種促腎生長因子，對細胞增殖起重要作用。它不僅可直接促進腎小球系膜細胞增生和肥大，還能刺激系膜細胞、上皮細胞、間質纖維母細胞分泌生長因子和細胞因子等，如TGF-ß、PDGF、CTGF、IL-6、TNFa、 MCP-1、 PA1、金屬蛋白酶
等，導致腎小球系膜細胞增生和細胞外基質積聚，促進炎症細胞在腎小球和腎小管間質的浸潤，促進腎小球和腎小管的纖維化。
AngII能刺激一些細胞因子生成，尤其是TGF-ß的作用引起了很多學者的興趣，大多數動物模型中均證實AngII是誘發TGF-ß1表達的重要因素，給予ACEI或ATl受體拮抗劑可明顯抑制TGF-ß1產生並延緩腎功能下降。ACE引起TGF-ß1增多的機理為AngII與ATl受體結合後可啟用蛋白激酶(PKC)，PKC再通過一系列細胞內訊號傳導系統引起原癌基因如c-fos和c-Jun表達，二者形成AP-l樣轉錄因子，己知TGF-ß1基因啟動子上存在AP-l樣轉錄位點，因而可誘導TGF-ß1表達。因而AngII亦可通過TGF-ß1介導促進ECM積聚，另外，AngII還能抑制ECM降解，除了它能借助於TGF-ß1作用之外，AngII可直接上調PAI-ImRNA表達。有學者在腎小球硬化的動物模型實驗中觀察到，苯那普利通過阻斷腎內RAS，在下調腎組織TGF-ß1表達和細胞外基質積聚中起重要作用。
（5）AngII對巨噬細胞的作用：①巨噬細胞上有ArlgII的受體，AngII可以直接啟用巨噬細胞；②AngII誘導單核／巨噬細胞釋放趨化因子，灌注AngII可以引起間質性腎炎；③ 激肽系統可能參與這一過程，ACEI能增加緩激肽，刺激前列腺素或NO的產生，反過來降低單核／巨噬細胞的粘附和趨化。ACEI治療後大鼠腎內激肽釋放酶mRNA表達增加，可被特異性B2型緩激肽受體拮抗劑拮抗，用抑肽酶減少激肽降解可使尿蛋白排出減少，表明ACEI治療後緩激肽水平增加與尿蛋白減少相關。故目前認為緩激肽在腎臟疾病的進展中也起著重要的作用。
四、RAS的基因多型性
組成RAS的所有基因都具有多型性。由於各人的基因組成不同，因此各人對治療反應也不盡相同，目前發現在編碼RAS系統各成份的基因中發現數個多型性區域。
ACE基因的多型性：是目前研究較多的RAS基因多型性。人類ACE基因位於17號染色體長臂2區3帶(17q23)。ACE基因跨距(ACE-gene spans)為2lKb，有26個外顯子。ACE
基因第16內含子存在一個287bp的插入／缺失變異。 含287bp這一片段的基因稱為等位基因(insertion，I)，不含這一片段的基因則稱為缺失等位基因(deletion，D)。 ACE基因型因此而分為三種：II、ID、DD。研究發現，ACE基因的這一插入／缺失多型性與迴圈ACE水平及細胞內ACE活性密切相關。血漿ACE水平在同一個體是恆定不變的，但不同個體間存在很大差異，而這種差異在很大程度上(50％)取決於ACE基因的插入／缺失多型性。也就是說ACE基因控制血漿ACE水平，ACE基因多型性與血迴圈ACE水平密切相關。ACE基因中，DD型個體血漿ACE水平最高，是II型個體的2倍，而ID型個體血漿ACE水平居中。ACE基因DD型常伴有血清及細胞內ACE水平的升高，易併發血管疾病，對ACEI的療效相對要差，並影響腎臟病的預後。糖尿病ACE基因DD型患者腎小球硬化和／或腎衰的發生率明顯高於其他基因型；NS患兒ACE基因DD型與激素部分效應和無效應及腎小球硬化的發生有關，並可能成為判斷小兒激素療效和病理進展的一個標記物。
ATl受體的基因多型性：最近有人研究ATl受體基因多型性，在ATl受體基因的第1166對礆基是腺嘌呤(A)或胞嘧啶（C），位於基因的3’端，為非編碼區域。ATl受體基因為 A1166 ®C1166多型性，表現為AA、AC和CC基因型。這種基因的多型性與高血壓的發病有關，還與高血壓病人的動脈硬化有關。研究發現在健康人中ATl受體基因多型性與腎臟血液動力學作用有關，特別是C等位基因常有較低的腎小球濾過率和較低的腎血流量；ATl受體拮抗劑僅對C等位基因的個體有降壓和增加腎小球濾過率的作用，即具有C等位基因者對於ATl受體拮抗劑反應較好[8]。
五、RAS阻滯劑在治療腎臟疾病中的作用
在影響腎臟疾病進展的諸多因素中，血流動力學、腎臟固有細胞及浸潤細胞、生長因子、細胞因子、血管活性物質和機體代謝物質都參與了作用。在過去的二十年裡，通過大量的動物實驗及臨床觀察得出了肯定的結論：降低血壓及減少尿蛋白的排出是阻止腎臟進行性損傷的最主要措施。
在20世紀80年代末之前，人們僅僅認識到，高血壓是腎實質性疾病常見併發症，如各種原發性腎小球疾病其發生率為20%一80%，繼發性腎小球腎病中糖尿病腎病其發生率達65%一70%，終末期腎病高血壓的發生率更是高達80%-90%。自80年代末開始，一些學者如Kasiske BL等(Am J Med， 1988)，Brazy PC、Stead WW等(Kidney Int， 1989)，Wright JP，Brown CB， El Nahas AM (Clin Nephrol，1993)陸續發表了研究報告，初步形成了一種新的觀點，即無論是高血壓性腎損害抑或腎實質性疾病併發的高血壓，高血壓的持續存在可以加速腎實質性疾病腎功能的惡化。目前，高血壓已被認為是加速腎功能惡化的第1位獨立危險因素[9]。
RAS通過血流動力學和非血流動力學途徑在腎臟疾病的發生、發展及慢性化過程中起著重要作用，其中主要成分是AngII。大量研究表明，AngII直接參與了進行性腎臟損害，它不僅通過影響全身及腎臟區域性的血液動力學升高了腎小球內壓力，還直接促進了多種細胞因子的生成和細胞增殖/肥大以及基質蛋白的積聚。近年來的研究發現腎素-血管緊張素系統抑制劑能比較滿意地降低血壓及減少尿蛋白的排出，從而達到保護腎臟、阻止腎臟疾病慢性進展目的。
（一）RAS阻滯劑的分類和作用
理論上阻斷RAS的方法可能甚多，根據阻斷RAS的環節不同，將腎素-血管緊張素系統抑制劑分為抗血管緊張素原的基因治療、腎素抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑等。目前抗血管緊張素原的基因治療仍處於動物實驗階段；腎素抑制劑如肽類腎素抑制劑依那克林(Enlkiren)、雷米克林(Remikiren)等對腎組織有高度親和性，更有選擇性，但目前此類藥物僅在心血管疾病中進入Ⅱ期臨床試驗，在腎臟疾病中仍處於動物實驗階段；非膚類腎素抑制劑還在動物實驗中。目前應用到臨床的主要是兩類：一類是血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，一類是血管緊張素II受體1(ATl)拮抗劑。
1．ACEI
ACEI可以有效地抑制AngI向AngII轉化，抑制AngII的產生，同時也抑制緩激肽降解，使緩激肽產生增加。達到降低血壓、保護腎臟的目的。已有研究提示緩激肽受體中以降低血壓、改善腎臟血流動力學、改善心臟功能等最為重要。
（1）ACEI的降血壓作用機制：①降低由AngII所致的血管收縮；②抑制去甲腎上腺素的釋放；②抑制腦RAS，使減壓反射增強；④阻斷延髓血管運動中樞中AngII的形成；⑤抑制緩激肽酶II，促進緩激肽積聚；⑥刺激舒血管前列腺素及血管內皮舒張因子的合成[8]。
（2）ACEI保護腎臟的作用機制：ACEI能通過兩種效應延緩腎損害進展，即血流動力學效應及非血流動力學效應。血流動力學效應是指改善腎小球內高壓、高灌注及高濾過而發揮的效應。ACEI能阻斷血AngII生成，減少血管收縮，阻斷醛固酮生成，減少水鈉儲留，故能從減少血管阻力及血容量兩方面降低系統高血壓，系統高血壓降低即能間接改善腎小球內“三高”。 ACEI還能直接擴張腎小球出、入球小動脈，且擴張出球小動脈作用強於擴張入球小動脈，故又能直接使腎小球內“三高”降低。腎小球內“三高”降低即能減慢殘存腎單位的腎小球硬化，延緩腎損害進展。ACEI可減少緩激肽的降解，而緩激肽具有抗增殖和改善血管張力的作用。出球小動脈擴張受到AngII受體水平和緩激肽水平兩個機制調節：腎小球出球小動脈壁ATl受體密度明顯高於入球小動脈，故在AngII作用下收縮腎小球出球小動脈的作用更甚，而緩激肽能直接擴張腎小球出球小動脈。非血流動力學效應是指減少腎小球內細胞外基質(ECM)蓄積而起的效應。AngII能刺激腎小球細胞分泌細胞因子、生長因子、合成ECM。 ACEI阻斷了AngII的產生或AngII的作用，故能減少ECM生成；AngII還能刺激纖溶酶原啟用劑抑制物(PAD)生成，故能使纖溶酶原轉換成纖溶酶減少，進而使金屬基質蛋白酶(MMP)產生減少，纖溶酶及MMP都具有降解ECM作用，故AngII能通過上述機制減少ECM降解。ACEI阻斷了AngII生成，亦即能促進ECM降解。所以，ACEI能減少腎小球內ECM蓄積，也就減慢了殘存腎小球硬化的進展，保護了腎功能。
（3）ACEI分類：目前ACEI製劑種類繁多，僅用於臨床達到十幾種之多，每種之作用機制也不盡相同。按其基團能與ACE中鋅離子結合的情況可以分為三大類：①含巰基SH類：以卡託普利為代表(Captopril)；②含羧基類：以依那普利(Enalapril)、苯那普利為代表(Benazapril)，無巰基類味覺異常之缺點。②含膦酸基類：以福辛普利為代表(Fosenopril)，具有肝腎雙重消除途徑，適用於肝腎功能不全及老年性高血壓患者。
（4）ACEI效應的差異性：ACEI效應因個體差異、腎臟疾病的種類、分期以及ACEI的種類、劑量不同而有差異。
（5）ACEI的作用特點及注意事項：①ACEI對作用底物的選擇性不強，除ＡⅠ外它還分解緩激肽，所以使用ACEI時緩激肽分解減少。已有研究提示緩激肽受體拮抗劑能夠抵消ACEI降低腎小球內壓力和尿蛋白的作用，有人認為緩激肽在ACEI腎臟保護作用中佔重要地位，這是其他阻斷環節如AT1RA所無法替代的。因此ACEI在降低血壓的同時可以改善胰島素抵抗、逆轉左室肥厚、降低蛋白尿、延緩腎臟疾病進展，但有引起咳嗽的副作用。②進一步的研究發現ACEI類藥物對腎臟的保護作用，主要是通過調節AngII與其受體結合後所產生的生物效應來完成，即通過抑制TGF-β的產生和細胞基質的合成來實現的。③ACEI擴張腎小球出球小動脈的作用，使腎血流量和腎小球濾過率減少，臨床使用ACEI時初期多有一短暫的自限性GFR下降，它具有可逆性，撤藥後GFR多能恢復，這是ACEI降低了腎小球內壓力的表現。有人認為這種短暫的GFR下降是ACEI減少尿蛋白、保護腎功能的前提引起。④腎血管性惡性高血壓禁用，腎功能不全患者使用ACEI或ATRB時，可有血肌酐升高的現象，但如小於30%可繼續使用， 有保護腎功能的作用。血肌酐水平在4―5mg/L以上者應禁用。⑤對於低血容量狀態的患者，ACEI會導致低血壓的發生，故對此類患者應同時積極擴容治療。⑥應用ACEI時還應監測血鉀。因為ACEI抑制AngII的產生，使醛固酮的產生亦減少，可以升高血清鉀水平，尤其在腎功能已有損害、尿少的患者更要注意。⑦ACEI阻止AngII的產生可能抑制造血，會導致貧血。特別是腎衰貧血患兒的EPO用量會明顯增加。
2．AT1受體拮抗劑
由於AngII的形成具有多種來源、多途徑的特點，要完全阻斷其生成幾乎不可能。ACEI可抑制AngII 形成的經典途徑，但不抑制非腎素和旁路途徑(絲氨酸蛋白酶)形成的AngII，腎素受體拮抗劑不能阻斷非腎素途徑產生AngII，因此，腎素受體拮抗劑和ACEI對RAS的阻斷作用都是不完全的，而AngII受體拮抗劑在受體水平直接拮抗AngII作用，無論哪種來源、哪種途徑產生的AngII均可被其抑制， 因此Ang 受體拮抗劑具有更大優勢。
已知Ang 受體有4種亞型，即AT1、AT2、AT3和AT4。其中AT3、AT4目前仍處於研究認識之中。ATRA按其作用受體亞型可分為:①選擇性AT1受體拮抗劑(AT1RA)；②選擇性AT2受體拮抗劑(AT2RA)；③AT1/AT2雙重(平衡型)受體拮抗劑。ATRA目前只有AT1RA上市。上市的AT1RA可分為3大類:①二苯四咪唑類AT1RA，如氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等；②非二苯四咪唑類AT1RA，如依普沙坦、替米沙坦等；③非雜環類AT1RA，如纈沙坦等[10]。
氯沙坦（Losartan） 該藥可以阻斷內源性及外源性的Ang 所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮和醛固酮釋放等作用)。該藥可選擇性作用於AT1受體，不影響其它激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶 )，不影響Ang 及緩激肽的代謝過程。該藥口服後吸收良好，經首過代謝後形成羧酸型的活性代謝物及其它無活性代謝物，生物利用度約達33%。該藥及其活性代謝產物的血藥濃度分別在服藥後1h及3～4h達到峰值；半衰期分別為2h和6～9h；血漿蛋白結合率均大於99%；血漿清除率分別為600ml/min和50ml/min；腎清除率分別為74ml/min和26ml/min；均從尿液和糞便中排出。
纈沙坦（Valsartan） 該藥能高選擇性地阻斷AT1受體，阻斷經典和非經典途徑，完全阻斷Ang 的作用，對AT1選擇性比AT2高2000倍，對其它受體無影響，從而間接地增加AT2的生理作用。該藥不需經生物轉化就可實現其藥理學活性，起效迅速。口服後從胃腸道迅速吸收，與食物同服療效不受影響。常用劑量80mg/d，視情況可逐步增加到160mg/d，甚至320mg/d。該藥的人體生物利用度約25%，達到血漿高峰濃度時間是2h，穩態分佈容積為17L，血漿蛋白結合率85%～99%，清除半衰期為(6±1)h[16]。該藥有效平穩降壓24h，谷峰比69%，不改變血壓變化節律。在肝臟中代謝很少，輕、中度肝功能損害患者不需調節劑量。以原形排洩，其中膽汁排洩70%，腎臟排洩30%。並可改善腎血流動力學，減少尿蛋白的排洩。
（二）AT1RA與ACEI的比較
①AT1RA可以阻斷由AT1受體亞型介導的各種功能，不論來源於何種途徑，其產生的有益作用，似較ACEI為強；②AT1RA選擇性阻滯AT1受體亞型，不引起緩激肽及P物質的積聚，因而由ACEI引起的乾咳不良反應可明顯減少；所以適用於ACEI不能耐受的病例，無咳嗽、心率減慢、水腫、首劑反應性低血壓、停藥後血壓反跳等副作用。但顯然AT1RA不能通過緩激肽發揮作用，其降壓作用受到一定影響。③AT1RA阻滯了AT1受體亞型介導的生理功能， AT2受體亞型的比例在血漿及組織中會相對增高，則由AT2受體亞型介導的生理功能可能增強，發揮其降壓和抑制細胞增殖的良性作用。而應用ACEI後，AngII 水平下降，不單對AT1受體刺激減少，對AT2受體刺激也減少。④因為ATlRA對腎小球內血流動力學無明顯作用，所以 ATlRA不具有ACEI相似的降低高腎小球內壓，改善高濾過的作用。ATlRA不會引起一過性GFR的下降，可以保持GFR相對較高，從而延遲透析時間。⑤有些實驗中AT1受體拮抗劑所需劑量大，腎臟保護作用出現的時間較晚。此外，應用AT1RA後，血液及組織中的Ang 的水平並未減少，但與AT1受體結合的部分明顯減少，而不能與受體結合的Ang 濃度可能增加，對機體的可能影響亦待闡明。
（三）ACEI與ATlRA的聯合使用
ACEI與ATl受體拮抗劑都是阻斷RAS系統，但是其阻斷環節不同，作用機制亦不相同。臨床研究表明聯合應用ACEl與ATl受體拮抗劑可以顯著降低蛋白尿，其降低蛋白尿作用不依賴於降壓和／或降低GFR作用。二者聯合使用在增強降低蛋白尿作用的同時不會導致血壓和GFR的明顯降低。
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