小兒肝臟疾病(簡稱小兒肝病)已越來越引起人們的重視。自70年代後期，法、英、美、加拿大等國家相繼出版了小兒肝病和膽道系統疾病的專著，有的還建立了小兒肝病研究中心。隨著醫學科學的發展和高新技術的臨床應用，小兒時期肝病的病因學與發病機制的研究、診斷治療的手段和預防的措施等，都取得了新的進展。小兒時期各年齡階段肝臟的生理解剖學等特點與成人相比，在各方面都有一定的差異，年齡越小差異也越顯著。不論全身性或區域性性的疾病，引起肝臟原發性或繼發性的腫大或肝脾腫大，轉氨酶升高等肝功能異常甚至出現黃疽，均為肝病的病因。
在我國，小兒肝膽疾病同呼吸道疾病一樣極為常見。其病因繁多，臨床表現除黃疸外，往往症狀不明顯，難以察覺，但其危害性仍較嚴重，輕者僅有肝功能(sALT)輕度增加，重者則可發生肝硬化或肝功能衰竭。
小兒肝病的病因分類：可分為感染性和非感染性
1、感染性肝病
（1）病毒性肝炎：病毒性肝炎是由一組嗜肝病毒引起的以肝細胞病變為主的炎症。主要的病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒。其他病毒雖非為專性嗜肝病毒但也可侵犯肝臟如鉅細胞病毒、EB病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒(柯薩奇病毒、埃可病毒等)。另外，麻疹病毒及其他漢坦病毒等均可造成肝臟炎症反應。
①甲型病毒性肝炎：是由甲型肝炎病毒(HAV)引起的急性傳播病，兒童及青少年多見，兒童甲型肝炎發病率僅次於乙肝，佔總肝炎病例的17、3％，其主要流行特徵有：①傳染源是患甲型肝炎患者和亞臨床感染者，以潛伏期後期及黃疸出現前後1周傳染性最強。②主要經糞-口途徑傳播，食物和水源的感染可引起暴發性流行。新近報道，有血及血製品傳播的病例。③感染後機體有持久的免疫。④臨床表現為急性黃疸型肝炎、急性無黃疸型肝炎、淤膽型肝炎和重症肝炎。⑤甲型肝炎抗原抗體檢測是診斷該病的依據。⑥甲型肝炎疫苗的廣泛應用將有效控制甲型肝炎的流行。甲型肝炎的發病多與飲食衛生有關。甲肝的流行與居住條件、衛生習慣及教育程度有密切關係，要預防甲肝的發病，除了講衛生外，可接種甲肝疫苗。
②乙型肝炎：我國兒童肝炎主要為乙型肝炎，且多為垂直感染，免疫耐受性強。有統計表明，乙型肝炎發病率佔總肝炎的60、3％。小兒急性乙肝很少見，絕大多數為慢性乙肝，佔乙肝總數的93、5％。從病情輕重分析提示病情多屬輕度，少部分中度，慢重肝和併發肝硬化、肝癌者少見，這可能與免疫耐受有關，病情輕演化成肝硬化和肝癌也就減少。由於小兒慢性乙型肝炎起病隱匿，查體發現佔60．8％，故病程不能準確反映真正病情。觀察發現，小兒隨年齡的逐漸增長，纖維化程度逐漸加重，故在判斷病情方面，年齡也是一個重要的參考指標，而母嬰垂直傳播患兒，肝纖維化發生率及嚴重程度並無增加，反而較其他患兒減少。在慢性乙型肝炎發病機理中，免疫因素起主導作用，病毒的清除及量的下降是通過免疫損傷過程起作用的。在治療過程中不但要採用抗病毒藥物，而且要注意調整免疫功能才能獲得理想的效果。
要追問家族史、乙肝疫苗接種史，進行乙肝病毒標誌物的篩查，包括乙肝五項、HBV-DNA、抗HBc-IgM並做B超檢查。HBV感染可引起急性乙肝、慢性乙肝、乙肝病毒攜帶狀態、重型肝炎、肝硬化，亦可重疊HAV、HEV感染。兒童期HBV感染大多因免疫耐受表現為慢性攜帶狀態，隨著年齡逐漸增長，由免疫耐受進入免疫清除狀態後才出現肝功能異常，一般沒有症狀及陽性體徵，主要通過體檢發現。部分患兒幼年即可出現肝功能異常，主要表現為ALT升高，很少出現黃疸，HBV-DNA水平較高，此時需要進行抗病毒治療。
③丙型肝炎：是由丙型肝炎病毒(HCV)引起以損害肝臟為主的傳染性疾病。如果有輸血手術史，應警惕丙型肝炎病毒感染，據WHO最新公佈的資料顯示，全世界目前有1、7億丙型肝炎病毒感染者。絕大多數隱匿起病，無明顯症狀。追述病史，幼年多有血製品接觸史或輸血手術史，表現為ALT輕度升高，膽紅高甚為少見，化驗抗-HCV及HCV-RNA陽性。
治療首選為干擾素加利巴韋林，預計療程1年。治療年齡越早，預後越好，將來發生肝硬化的機率也越低。其傳播途徑有輸注血液或血液製品，母嬰傳播是小兒感染HCV重要的傳播途徑。HCV感染後其臨床表現通常較輕，多呈亞臨床型，但少數患兒可發生重症肝炎。在急性HCV感染中有80％可轉為慢性，其中20％在10-30年後發展成肝硬化，1％-5％可發展為肝細胞癌。診斷依據是血清抗HCV陽性，HCVRNA陽性。
小兒慢性丙肝(CHC)比小兒慢性乙肝(CHB)發病更隱匿、症狀更少、預後更差。有研究表明，小兒丙型肝炎病理改變特點與成人丙型肝炎相比竇周及肝細胞間纖維化的早期出現和嚴重程度，是更易在短期內導致慢性化和肝硬化的原因之一，小兒CHC的超微病理改變不同於小兒CHB中常見的肝細胞膜區域性破壞和血竇嚴重改變，肝細胞的主要變化在內質網，以滑面內質網更甚，其機理尚需深入研究。
④鉅細胞病毒肝炎：鉅細胞病毒肝炎在嬰兒期常見。鉅細胞病毒(CMV)感染在我國非常普遍。孕產婦抗CMVIgG陽性率95％左右。傳播途徑有：①母嬰傳播:主要經宮內、產道和母乳傳播；②水平傳播:家庭內傳播、集體機構內傳播和醫源性傳播。其主要臨床表現多種多樣，常見損害有腦膜腦炎、小頭畸形、顱內鈣化、腦積水、腦癱、視神經萎縮、耳聾、肺炎、肝炎等。診斷主要依據於血CMV-IgG及CMV-IgM和CMV病毒培養。CMV感染患兒，特別是嬰兒肝炎患病率高，甚至可以超過乙肝病毒感染。
CMV感染可導致嬰兒肝膽系統受損，病變可累及肝細胞和肝內膽管上皮細胞，引起膽管炎症反應致膽汁淤滯或膽道閉鎖。已有學者通過病理研究證實了CMV導致的嬰兒肝病綜合徵患兒易發生肝內淤膽，且通過抗原染色證實在肝臟及膽道存在CMV抗原，同時經B超證實肝臟受累是嬰兒期CMV感染的主要臨床表現。已有研究證實，成人感染CMV後CD3+、CD4+細胞百分比明顯減少，但CD3+、CD8+細胞無顯著變化。而對於嬰幼兒而言，感染CMV後T淋巴細胞亞群也失調，但與成人情況有所不同，表現為CD4+淋巴細胞絕對數升高而百分比降低，CD8+淋巴細胞絕對數和百分比均升高，CD3+淋巴細胞絕對數升高，CD4+／CD8+比值顯著降低。CD4+淋巴細胞的減少主要是由於CMV感染抑制其啟用，同時使IL-2和IFN減少，從而影響產生抗CMV效應細胞。另外CMV感染容易累及外周血單核細胞，降低其所引起的CD4+對PHA的增殖反應，使CD4+細胞降低。很多以前的研究大都著眼於T淋巴細胞亞群相對含量的變化，但僅僅從百分含量的變化上來判斷免疫系統發生的反應難免有失客觀。近年有研究報道:CD3+，CD4+和CD8+T淋巴細胞絕對數增多，提示我們對於小兒而言，CMV感染所致的免疫抑制狀態可能只是一種“相對的抑制”，同時它也對免疫系統產生一定的刺激作用，這一作用使T淋巴細胞絕對數增多，其中也包括CD4+淋巴細胞，隨後在上述各種機制的作用下CD4+細胞逐漸下降，繼而出現相應的一系列免疫失調錶現。
目前對CMV感染尚無特效的防治方法，且對症狀性CMV感染是否需要治療是一個有爭論的問題。對於嬰兒肝病綜合徵的臨床治療而言，是否可傾向於使用免疫調節劑，而非免疫啟用劑，這一點將在今後的研究中進一步深入探討。
⑤其他病毒性肝炎：其他病毒雖並非專性嗜肝病毒但也可侵犯肝臟如：EB病毒引起的傳染性單核細胞增多症中，累及肝臟者較多見，常有肝脾腫大並伴有其他全身症狀。風疹病毒感染在先天性風疹繪合徵中，20％可出現肝炎症狀，並可伴有其他先天缺陷。腸道病毒中如柯薩奇病毒、埃可病毒均可在小兒，尤其在嬰幼兒中形成嚴重的肝臟病變或伴有全身感染，有時可造成流行。麻疹合併肝臟受累也不少見，可高達75％，多在出疹後期發生。國內報道嬰兒輪狀病毒腸炎中32、56％有肝功異常。也有作者報告，皰疹病毒感染可累及肝臟。
（2）感染中毒性肝炎和細菌性肝膿腫：常見病原有金黃色葡萄球菌、埃希菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、結核桿菌、布氏桿菌等。
細菌性感染多因全身性或區域性性感染所引起，如敗血症、膿胸、肝膿腫、腸道及膽道感染等。病原以葡萄球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌為多見。我國小兒傷寒併發肝病已屢有報道，患病率可高達72、22％。
（3）寄生蟲性肝病：常見病原有溶組織阿米巴、弓形蟲、藍氏賈第鞭毛蟲、血吸蟲、華支睪吸蟲、瘧原蟲等。弓形蟲肝炎在嬰兒肝炎綜合徵中佔9、3％，小兒瘧疾中肝損害佔26、3％；黑熱病中高達54、5％。在我國小兒川崎病中，伴有肝膽損害者可達20、20％，較大兒童肝損害易伴膽囊積液。
（4）真菌性肝膿腫和肝炎
2、先天性遺傳代謝性肝病：遺傳代謝性肝病是由於遺傳基因突變導致代謝物質合成和分解障礙而出現的一類疾病。目前能確診的已有4000餘種，主要表現肝臟形態結構和（或）功能上的病變，常伴有其他臟器的損害。儘管遺傳代謝性肝病在臨床上並不多見，但在小兒肝病中仍佔有一定比例。
肝臟是人體內各種物質代謝的主要器官。由於先天性酶缺陷所造成的各種代謝性疾病常會累及肝臟，其臨床表現如嘔吐、腹瀉、黃疸、驚厥和異常尿味與常見的肝病症狀相似。
近年來，隨著化學、酶學或分子生物學技術的進展，不少疾病已可通過對其異常代謝產物酶活力或基因缺陷已能作出正確的確診。臨床上患兒出現不明原因的肝大、黃疸或發育遲緩等，應該考慮遺傳代謝性肝病的可能。各種代謝性肝病雖有其共同的特點，但也有其特徵性的表現，可做肝功能、血糖、血乳酸、銅蘭蛋白及肝穿刺等檢查，結合臨床表現從而作出明確診斷。
（1）碳水化合物代謝障礙：半乳糖血症、遺傳性果糖不耐症、肝糖原累積病等。
肝糖原累積病是由先天性酶缺陷導致的糖代謝障礙疾病。根據歐洲資料報道發病率為1/(2萬-2、5萬)，肝穿刺活檢光鏡下可見典型植物細胞樣鑲嵌排列為其特徵性改變，PAS染色陽性，電鏡下胞質中可見大量高電子密度的糖原顆粒。糖原累積病作為一種致病基因明確的遺傳性疾病，DNA檢測可作為臨床診斷的必要補充，並可為該病的早期診斷提供依據。
（2）氨基酸代謝異常：酪氨酸血癥等。
（3）脂肪酸氧化缺陷：二羥酸尿症。
（4）微量元素代謝異常：血色病、Wilson病。
Wilson病又稱肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，臨床特徵為肝損害、神經系統異常、角膜邊緣K-F環、血清銅藍蛋白降低。先天遺傳代謝性疾病以肝豆狀核變性最多，常被誤診為慢性肝炎、肝硬化、重症肝炎甚至急性黃疽型病毒性肝炎。無論是否有神經系統症狀，都應注意除外肝豆狀核變性，其發病年齡、臨床症狀差異很大。
肝豆狀核變性是因編碼銅-結合性P型ATP酶的基因突變導致大量銅儲積在肝臟和腦組織的豆狀核以及角膜邊緣所致，其發病率為1/(50萬-100萬)，眼部檢查可見典型K-F，銅蘭蛋白低於正常，電鏡下胞質中可見脂褐素顆粒和含有圓形透亮空泡且大小不一的顆粒。
國外臨床資料顯示大多數肝豆狀核變性患者以嚴重的肝功能不全和無腦病症狀入院，而早期D-青黴胺的應用在非移植情況下是與生存相關的。症狀常不典型，可無角膜K-F環或血銅藍蛋白不低，以致長期不能明確診斷而延誤了治療。在小兒慢性肝病時，需考慮本病的可能，必要時進行相應的特異性檢查，及時爭取在出現神經症狀以前給以驅銅治療。除常規給青黴胺、硫酸鋅外，國外已有報道肝移植治療小兒肝豆狀核變性成功的病例。
（5）溶酶體累積病：高雪病、尼曼匹克病、粘多糖病、脂質沉積病。
尼曼匹克病屬於脂質代謝性病，是由於酸性鞘磷脂酶缺乏引起的鞘磷脂沉積症，此病以猶太人發病較多，其發病率高達1/25000。由於鞘磷脂沉積在肝、脾、骨髓、腦等組織，因此患兒可出現肝脾腫大、肝功能異常、血脂升高等表現。肝穿組織光鏡下可見成堆的泡沫樣空泡細胞，即尼曼匹克細胞，電鏡下可見肝細胞和巨噬細胞內大量的膜包裹的電子透亮空泡。此病骨髓改變更為多見，反覆不同部位的骨髓穿刺檢查可提高尼曼匹克細胞的檢出率。有報道指出，在卡尼汀（肉鹼）迴圈通路中缺乏某種酶類如肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶-1（GPT-1）時，也會形成肝臟脂質沉積，提示此種脂質沉積與脂肪代謝障礙有關。
（6）膽汁酸代謝異常：Byler病、Aagenaes綜合徵、Zellweger綜合徵。
Dubin-Johnoson綜合症是由肝細胞先天性缺陷導致結合膽紅素及其他有機陰離子向毛細膽管排洩障礙，致使血清結合膽紅素升高。因此，患兒可有面板、鞏膜黃染，直接、間接膽紅素升高等表現，肝組織肉眼觀呈黑色，鏡下見肝細胞內有明顯粗大的棕褐色色素顆粒沉積，此病約佔肝活檢病例的0、3％。
（7）其他代謝異常：α-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纖維化、尿素代謝障礙等。
（8）藥物性肝病：藥物性肝病可見於長期應用抗風溼的解熱鎮痛藥、抗結核藥、腎上腺皮質激素以及環磷酸胺、紅黴素等藥物，均可引起肝臟損害。誤食毒茸或農藥如磷化鋅等中毒亦可致肝病。
近年來，臨床使用的藥物愈來愈多，由於小兒解剖生理的特點，藥物消除的部位如腎臟、肝膽系統、肺的排洩和生物轉化作用較差，許多藥物可致肝臟損害，應警惕藥物性肝病。兒童藥物性肝病發生率較高，但難於發現，主要原因為臨床醫師重視不夠，中毒症狀不顯著或症狀較慢發生，或一過性肝損害或與原患肝病混淆。
3、藥物中毒性肝病常見臨床表現有：
①急性肝炎，常為反應性代謝物所導致的中毒性肝炎或免疫過敏性肝炎；
②脂質累積性肝病；
③亞急性和慢性肝臟損害，表現為亞急性肝炎、慢性肝炎和肝硬化、膽汁淤積及膽管病變；
④肝血管病變如肝動脈和門靜脈病變，或肝靜脈閉塞；
⑤腫瘤(肝細胞性癌瘤、肝母細胞瘤等)。
4、自身免疫性肝病：自身免疫性肝病的診斷有待提高。國外報道，自身免疫性肝病在小兒肝病中約佔3、2％，平均年齡為8、5歲，女性患兒考慮自身免疫性肝炎可能性大。其特徵為：
①起病隱匿，往往難以發現；
②慢性發展過程；
③常常發展為肝硬化和肝功能不全。
根據血清特異性自身抗體出現情況，小兒自身免疫肝病主要分為三型：
I-型與抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)有關，II-型與抗肝腎微粒抗體(anti-LKM-1)有關；小兒自身免疫性肝病的診斷依據ANA、SMA均陽性或Anti-LKM-1陽性/anti-LKM-1和SMA均陽性，併除外其他已知肝臟疾病。
提示：兒童自身免疫性肝炎有確診時已進展到肝硬化階段。與成人診斷標準不同，兒童AIH的自身抗體滴度更低，存在任何滴度的自身抗體結合其他必要元素即可確診。由於兒童AIH較成人進展更快，因此一旦確診就應開始皮質激素治療，且療程較長。幾乎所有兒童在單用潑尼鬆或潑尼鬆聯合硫唑嘌呤治療的頭2-4周時都有肝臟功能的好轉。80％-90％的患兒在6-l2個月時出現實驗室緩解。大多數治療方案推薦大劑量潑尼鬆治療：2mg／(kg?d)，2周，然後在6-8周的時間內逐漸減少為維持劑量，通常0、1-0、2mg／(kg?d)或5mg／d。
5、營養障礙性肝病。
6、淤血和缺血性肝病：如各種原因所致慢性心力衰竭、肝靜脈閉塞等。
7、腫瘤和血液病相關性肝病：肝母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、組織細胞增生症等。
8、肝膽發育異常：肝纖維化、肝內膽管發育異常、膽總管囊腫、肝外膽道閉鎖等。
總而言之，兒童肝膽疾病在不的年齡段具有不同的特點。只要遵一定的思路，進行全面的檢查，兒肝病就可以得到早期診斷、及時治療。
近年來隨著肝臟病學研究的不斷深入，運用肝臟組織學研究顯得越來越迫切。雖然形態學檢查仍是判定肝臟病變及其程度的可靠依據，但形態學檢查必須結合完整的臨床資料才能對複雜病例做出正確的診斷，正確診斷又是正確治療的前提。既要避免重病理輕臨床，又要克服僅憑臨床經驗的傾向。因而積極地開展和運用肝臟組織學研究，提高對組織病理的臨床應用水平，探索出臨床與病理的相關性和規律，做到準確診斷和及時治療，是當前國內小兒肝病領域急需解決的重要課題之一。目前一直沿用肝功能做為評價有無肝臟活動性病變、是否需要抗病毒治療以及預後判斷的指標存在一定缺陷。近年來，小兒肝病領域的慢性乙肝和丙肝的抗病毒治療取得了一定的療效，且抗病毒治療的適應證範圍也在不斷拓展、擴大。目前，儘管抗病毒治療取得了一定的療效，尤其是隨著聚乙二醇干擾素的臨床應用，抗病毒的療效得以進一步的提高，但仍有一部分慢性乙肝和慢性丙肝患兒無應答或復發。因此，在不同情況下抗病毒治療的最佳方案，如序貫治療、聯合治療的時機、聯合應用的藥物等，尚須進一步研究。在我國絕大多數肝病患兒依靠對症治療獲得症狀的好轉，但慢性病毒性肝炎抗病毒的治療才是治療的關鍵。因此，必須儘快提高小兒肝病的循證醫學防治水平，規範抗病毒治療，制訂出全國小兒病毒性肝炎的診斷治療方案，從而降低成人肝病和晚期重症肝病的發病率。
兒童肝膽系統疾病具有與成人不同的臨床特徵，且存在不同年齡段的特點。肝臟功能的健全與否對兒童的生長髮育至關重要。進一步加強對小兒肝病的跨地區、跨學科協作研究，提高我國小兒肝病的診斷和管理水平，造福廣大患兒。
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