尿路上皮具有多向或異向分化能力，可出現多種分化形式及多種變異亞型， WHO(2004)泌尿系統腫瘤分類中浸潤性尿路上皮的組織學變異型別有13種[1]，約佔尿路上皮癌的15％，這些亞型同樣起源於尿路上皮細胞，可以單獨存在也可以合併移行細胞癌或其他亞型，治療方法及預後與典型尿路上皮癌有較大差異，外科醫師認識這些變異對於採取合理的治療方案非常重要。現將尿路上皮癌（UC）的各亞型臨床病理特點及預後分析總結如下;
一、浸潤性尿路上皮癌伴鱗狀分化
這是最常見的尿路上皮癌變異型別，在高級別尿路上皮癌中的發生率約為20％。如果含有任何尿路上皮成分，病理診斷應該估算鱗狀成分的比例，腫瘤均應劃分到伴有鱗狀分化的尿路上皮癌中，避免誤診為移行癌和鱗癌組成的混合癌[2]。鱗狀分化與腫瘤的分級和分期呈正相關，預後較單純的尿路上皮癌差，伴鱗狀分化的尿路上皮癌複發率也較高。此類腫瘤患者化療反應差，多需要根治性膀胱切除。
二、浸潤性尿路上皮癌伴腺性分化
此種類型在膀胱尿路上皮癌中約佔6％，大部分伴有浸潤性尿路上皮癌，伴腺性分化而無其他浸潤性癌成分者罕見。Miller等[3]報道24例，其中瘤組織單純由伴腺性分化成分組成12例，原位癌和非浸潤性乳頭狀癌12例，其中9例最終進展為浸潤性癌，包括小細胞癌2例，低分化UC 3例，UC4例（無特殊型別）。但無一例患者進展為腺癌，可見腺性分化與腺癌之間無直接關係。目前研究認為UC伴腺性分化者預後不良。
三、巢狀變異型
尿路上皮巢狀亞型癌是一種侵襲性腫瘤，約佔浸潤性膀胱癌的0.3％。表面被覆的尿路上皮瘤細胞異型性不明顯，而瘤內細胞異型性明顯，因此僅在腫瘤表面取材，易誤診為良性。腫瘤組織學低級別而臨床分期高者早期即可發生轉移。此亞型易誤診為von Brunn 巢、囊性和腺性膀胱炎、內翻性乳頭狀瘤、腎源性腺瘤等[4]。病變深處細胞異型性明顯是巢狀亞型與其他良性病變的主要鑑別點。巢狀變異預後相對較好，Cox等[5]報道採用經尿道腫瘤切除18例,腎輸尿管全切2例,根治性全膀胱切除術3例，其中17平均隨訪43個月，僅3例出現轉移。此亞型腫瘤對化療不敏感，Wasco等[6]報道30例中對新輔助化療有反應者僅為13％。
四、微囊變異型
此亞型特點為腫瘤組織內形成多發的圓形或橢圓形性微小囊狀結構。鏡下可有腺體樣結構，但與膀胱腺癌無關。此類變異需要與浸潤性尿路上皮癌伴腺性分化、腺性膀胱炎、具有小管分化的尿路上皮癌巢狀亞型鑑別診斷。此型腫瘤生長方式及生物學行為與普通的尿路上皮癌相似，Paz等報道12例中侷限於上皮3例，侵入固有層6例，侵犯肌層3例，11例為高級別腫瘤[7]。對有肌層浸潤者採用根治性膀胱全切多可治癒 [8]，浸潤性生長者早期可發生轉移，Radopoulos等報道1例發生陰莖轉移6個月後死亡[9]。本型對化療多不敏感，不主張常規輔助化療。
五、微乳頭變異型
此型為高級別尿路上皮癌，50％以上有原位癌，患者在出現症狀時腫瘤多已發生肌層浸潤。微乳頭成分的多少及部位與預後相關，中等或大量微乳頭成分預示著病變進展[10]。由於該腫瘤常發生肌層浸潤，因此在腫瘤標本表面具有微乳頭成分或存在尚未突破肌層的固有層浸潤，建議應重新取活檢。Kamat[11]等報道100例非浸潤性腫瘤中保留膀胱44例，行BCG膀胱灌注27例，其中67％發生進展，55％接受根治性膀胱全切，中位生存期為43.2個月，認為微乳頭狀亞型預後差，膀胱內灌注似乎無效，應儘早行根治性膀胱全切。Compérat等分析7 2例病例，認為微乳頭成分比例<10％是影響預後的獨立因素[12]。
六、伴合體滋養葉鉅細胞的尿路上皮癌
此型極罕見。合體滋養葉鉅細胞是尿路上皮細胞去分化的結果，形態學上包括合體滋養層、類似絨癌以及一些不伴滋養層細胞形態但表達HCG的尿路上皮癌，為一高度惡性亞型。血清中的HCG含量變化與腫瘤分級和分期有關。β-hCG陰性者預後好於陽性者可作為判斷預後的指標。目前認為以前診斷為膀胱絨毛膜癌其實大多數是伴合體滋養葉鉅細胞的尿路上皮癌。為明確預後，病理報告中應註明有滋養層細胞分化及其所佔比例。有文獻報道經尿道電切後隨訪10個月未見覆發及轉移[13]，目前研究認為此型別尤其是β-hCG升高者應儘早行膀胱全切,術後可配合MVAC輔助化療，可使HCG恢復到正常水平[14]
七、淋巴上皮樣癌
此型是發生在膀胱的一種組織學類似於鼻咽部淋巴上皮樣的癌，但與EB病毒無關。Tamas [15]等研究了28例膀胱淋巴上皮樣癌，如單純表現為LELC者預後較好，轉移的機率12％～15％。與腺癌、鱗癌等並存者預後不佳。單純膀胱LELC化療效果較好，預後良好，當淋巴上皮瘤樣癌成分存在於典型的尿路上皮癌中時，生物學行為與尿路上皮癌相同。回顧分析文獻報道的43例,根據其病理型別分為單純LELC(40％)、合併其他癌變(23％)及以LELC為主合併其他癌變(37％)三種類型,對單純型和LELC為主型需經尿道腫瘤切除，必要時配合化療，可達到完全治癒。而與腺癌或鱗癌等併發的或者肌層浸潤性LELC，應行膀胱全切術加輔助化療[16]。
八、淋巴瘤樣和漿細胞樣亞型
是指腫瘤細胞類似於惡性淋巴瘤或漿細胞瘤。一些病例在初次活檢時被誤診為淋巴瘤/漿細胞瘤，尤其是在以該腫瘤成分為主或不包括其他成分取材小的活檢標本中，文獻報道11例標本中漿細胞成分佔30％～100％,臨床分期均為T3，8例有淋巴結轉移，平均隨訪7個月，死亡9例[17]。儘管腫瘤已經發生肌層浸潤, 早期往往無肉眼血尿，膀胱鏡下表現為粘膜增厚僵硬[18]，甚至沒有肉眼可見的腫塊，早期診斷和治療困難，由於腫瘤惡性程度高，預後較差。儘管最佳治療方案仍未確定，但根治術聯合化療是主要方案[19]。
九、肉瘤樣亞型
形態學和免疫組化證實具有向上皮和間葉組織分化的惡性腫瘤均屬於尿路上皮癌肉瘤樣亞型，目前分子生物學證實為單克隆腫瘤伴不同分化。大多數情況下，上皮部分可能出現的表皮和腺分化移行細胞癌，而異源成分包括軟骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤等，腫瘤多為高分期，轉移發生早，預後差。Wang等[20]分析了1973-2004年美國221例膀胱尿路上皮癌肉瘤樣亞型，其中多發腫瘤39.8％，53.9％僅接受經尿道切除，35.8％接受膀胱全切或部分切除，15.8％接受放療聯合手術，平均生存期為 14個月，多因素分析顯示僅腫瘤分期能作為判斷預後的因素。因此明確診斷後應儘早採取根治性手術治療，對有轉移者可採用新輔助化療配合手術可獲得長期緩解[21]。
10、伴鉅細胞的尿路上皮癌
高級別的尿路上皮癌可以出現上皮性瘤鉅細胞，在一些病例中，鉅細胞反應廣泛以至於類似骨鉅細胞瘤，既往認為其生物學行為傾向於良性，早期文獻報道的3例經尿道切除後未見覆發，直到2002年O'Connor[22]報道了第一例經尿道切除後復發並盆腔轉移的病例。目前研究認為鉅細胞成分約佔腫瘤標本的20％～100％，往往合併尿路上皮癌，預後較骨鉅細胞瘤差[23]。Lopez-Beltran[24]報道8例中7例混有移行細胞癌，分期均≥PT3，75％有淋巴結轉移，平均隨訪20個月，死亡5例，2例有轉移者存活11和19個月，1例無瘤生存74個月。目前尚無標準的治療方案，建議對淺表性單純鉅細胞瘤可考慮行保留膀胱的手術，而混有其他癌性成分的尤其是浸潤性生長者應儘早行根治性切除。
十一、透明細胞亞型
尿路上皮透明細胞亞型是一種富含胞質內糖原的透明細胞型別，腫瘤可以呈灶狀或擴散性生長，常合併移行細胞癌，透明細胞佔腫瘤的20％～40％,免疫組化染色有助於與膀胱透明細胞腺癌、腎源性腺瘤以及腎轉移癌鑑別。既往有報道稱為中腎腺癌，近年來多數學者認為其來源於苗勒管[25]。臨床表現無特異性，可出現血尿及膀胱刺激徵，治療多以根治性膀胱全切為主。
十二、脂質細胞亞型
尿路上皮癌罕見富含類似於印戒細胞腺癌的脂肪細胞，屬於高級別尿路上皮癌，預後差，可與微乳頭亞型、漿細胞樣亞型和高級別典型尿路上皮癌並存，脂質細胞佔腫瘤細胞的10％～30％。主要應與脂肪肉瘤和印戒細胞癌鑑別。Lopez[26]報道27例，腫瘤組織中變異脂質細胞成分佔10％～50％，17例行膀胱全切，其中3例術後化療，1例放療；經尿道腫瘤切除10例，中術後BCG灌注3例，平均生存33個月。大部分患者5年內死亡或者出現轉移。Leroy等[27]報道5例均經尿道切除後確診，術後僅1例存活，4例腫瘤分別侵襲膀胱壁和腎盂，均在6個月內死亡。
十三、未分化癌
該診斷包括其他不能被分類的腫瘤，如小細胞癌、大細胞未分化癌等，此型極罕見,具有高侵襲性,預後差。膀胱小細胞癌具有神經內分泌表型 ,且常與普通尿路上皮癌共存。分子學研究表明 ,小細胞癌與尿路上皮癌起源於同一個克隆群 ,因此認為小細胞癌是尿路上皮癌的一個特殊亞型。治療上根治性手術應作為首選，單純切除手術或化療及放療效果差，手術聯合放化療可提高療效[28]。
總之, 尿路上皮癌有很多不同的變異型，需要在病理報告中特別註明，以供臨床醫師選擇治療方案。臨床醫生對罕見的膀胱尿路細胞癌亞型必須有所認識,變異型尿路上皮癌的病理特徵、預後及治療方法和典型的尿路上皮癌不同，充分認識這些對選擇治療方案及判斷預後有著重要意義[29]。
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