不明原因發熱的現代概念是指以發熱為主要臨床表現，經門診和急診等較詳細的病史詢問、體格檢查以及常規的實驗室檢查仍不能明確診斷的疑難患者，被譽為內科領域的“皇冠”;雖然其病因十分紛繁複雜，但是還是有規律可循的，認識其病因分佈規律，應對以符合臨床思維邏輯的輔助檢查方案，則可迅速抓住事物的本質，找出明確的診斷方向;故不明原因發熱的診治，需要醫生建立最合理的診治思維模式，它是知識和經驗的濃縮形式，是長期學習和反覆實踐的結晶。
第一步：確定是否存在發熱
發熱的診斷標準一直存在爭議。在目前的許多研究中，體溫監測的時點及方法也都未明確提及，如果考慮到以上一些因素，一些學者認為發熱可以界定為：測量口溫，晨起體溫>37.2℃，其他時間的隨機體溫>37、.8℃。
常見病人僅主觀感覺體溫升高，但實際上並非真有發熱，或者病人測量到體溫高於37℃(98.6°F)就認為是異常;體溫可受代謝率、身體活動外界氣溫和體質的影響，而晝夜有1.7℃(3°F)範圍內的波動;因此，午後或傍晚口腔溫度達37.7℃(100°F)完全可能屬正常。
健康人的體溫相對較恆定,其測量以直腸溫度較為準確(36.9～37.9℃)，常被認為是“最佳體溫尺度”;測口溫較方便,、比直腸溫度低0.3℃;腋下溫度也較方便,比口溫低0.4℃;正常情況下,體溫清晨低,傍晚高,、日差不超過1℃,超過1℃可診斷髮熱。體溫也存在個體差異;多數人為低於37℃;但老年人代謝率低,體溫低於青年人;幼兒神經系統發育不完善,調節力差,波動大;青年女性變化大,妊娠期及月經前期體溫偏高。
第二步：區分長期發熱、短期發熱與不明原因發熱
發熱主要為兩型:
(1)、一般在2-3周內能自行消退的急性發熱,主要是一些病毒感染,其診斷往往是推斷性的，治療也是經驗性的。
(2)、熱程長，熱度高，發熱持續時間長，長期誤診。
還可根據發熱的高低和病程,將其分為:
(1)急性發熱:熱程在1-2周。
(2)長期發熱:病程超過2周,體溫在38.5℃以上者。
(3)週期性發熱:複發性或規律性發熱。
(4)長期低熱:慢性微熱,體溫37.4-38.4℃持續4周以上者。
(5)超高熱:體溫超過41℃,突然發作。
1、急性發熱、確有急性發熱的病人因有症狀、既往病史、體檢及簡單的化驗結果可作參考，因此，發熱原因通常很明顯。化驗應包括從血液、其他異常體液或皮損部位取材作培養，全血細胞計數，尿液分析，胸部X線照片。肝功能檢驗雖然並非每個病人都要做，但這種檢查的確很有用。許多發熱是病毒感染引起的，因此，知道有無病毒感染在“流行”對診斷有幫助;少數病毒性疾病的病程雖然可能很長，但絕大多數只不過發熱數天，除非是EB病毒和鉅細胞病毒感染。
2、長期發熱、即使病人自己觀察到有長期“發熱”，但如果發熱時未見伴有白細胞增多、貧血、疾病急性期反應表現(血沉、纖維蛋白原、C-反應蛋白)，也無症狀表明機體某個特殊區域有損傷或異常，那麼患有嚴重疾病的可能性就非常之小。有些病人觀察到有長期“發熱”時，常常過早斷定自己患病，這種病人必須經過反覆觀察證實自己是錯了，甚至需要心理治療，才能解除疑慮。即使病人所訴“發熱”確有可能，也應認真收集病史、細心觀察病人和合理使用非損傷性實驗室檢查，以期作出恰當評價。
3、不明原因發熱、廣義不明原因發熱的概念是指所有的不明原因的發熱者。但在臨床上還採用其狹義概念,、即不明原因發熱(fever、of、undetermined、origin,、fever、of、unknown、origin,、FUO)。其診斷主要是採用Petersdorf、的標準：
①發熱病程≥3周;
②體溫多次≥38.3℃;
③經一週詳細的檢查仍未明確診斷者;、同時需滿足以上3個條件才能診斷。此概念的優點主要有:
①剔除了可確診的某些病毒感染。
②剔除了病因較明確，診斷較容易的短期發熱。
③剔除了短期內可自愈的原因不明的發熱。
④剔除了表現為低熱的功能性發熱。因此，實際上不明原因發熱(FUO)的概念是指真正的、較難診斷的那部分疾病群體。
第三步、再將不明原因發熱進行分類
將不明原因發熱患者再進行分類，根據相對比較明確的潛在病因，將它分為4種亞型-經典型(classic、FUO)、院內型(nosocomial、FUO)、免疫缺陷型(neutropenic、FUO)和HIV相關型(HIV、associated、FUO)。
1、經典型、實際是指傳統概念的不明原因發熱，滿足經典型的診斷標準需要至少3次醫院內病情的評估，3次看門診，或在門診經過一週的檢查而未確診;經典型FUO最常見的原因包括感染性疾病，惡性腫瘤性疾病和結締組織和炎性血管疾病。
2、院內型、是指住院至少24小時出現發熱而入院前無明顯感染跡象的FUO，至少3天未確診可考慮此診斷;此類疾病包括膿毒性血栓性靜脈炎，肺栓塞，艱難梭菌小腸結腸炎和藥物熱等;在鼻胃插管或鼻氣管插管的患者中，鼻竇炎可能也是一個原因。
3、免疫缺陷型、是指中性粒細胞數500/mm3或更少的患者的反覆發熱，3天后仍未確診;此類中的大多數患者發熱原因是機會性細菌感染;通常會採用廣譜抗生素來覆蓋最可能的致病原;白色念珠菌和麴黴菌引起的真菌感染也必須要考慮;少見的有帶狀皰疹和鉅細胞病毒等病毒感染。
4、HIV相關型、包括HIV感染的門診病人持續4周的反覆發熱，或住院的HIV感染病人持續3天的反覆發熱;儘管急性HIV感染是經典型FUO的一個重要原因，但是HIV病毒可導致患者易於發生機會感染;此類疾病包括鳥分支桿菌感染、卡氏肺孢子蟲肺炎和鉅細胞病毒感染等。在HIV感染的患者中，非感染因素引起的FUO是少見的，此類疾病包括：淋巴瘤，Kaposi’s肉瘤和藥物熱，在考慮此類疾病時，患者所處的地理位置是尤其重要的資訊。
第四步、尋找經典不明原因發熱的診斷線索(縱向思維)
在不明原因發熱的臨床診斷中，需要從事物個性來考慮。“一葉落知天下秋”。某些臨床表現，可成為明確診斷和縮短診斷時間的關鍵，即筆者曾提出的縱向思維診斷法，也稱之為特徵思維診斷法，它是一種縱向思維模式，其主要方法是抓住臨床表現、體格檢查和初步實驗室檢查中的某一有意思的特徵點，直接切入病因正題，展開相關的檢查計劃和治療方案。特徵思維診斷法是臨床診斷思維模型化原則的具體體現，這要求臨床醫生在不斷優化系統思維的基礎上，對不明原因發熱的常見病因建立最合理的診治思維模式，它是知識和經驗的濃縮形式，是長期學習和反覆實踐的結晶。因此臨床上有些不明原因發熱患者具有一些診斷特徵，或徵候群，臨床醫師應學會善於抓住這些診斷特徵或線索。如：
1、某中年男性患者發熱未明月餘，偶然查體發現“睪丸觸痛”，根據這個重要臨床特徵，追問疫區接觸史，布氏桿菌抗體陽性，診為布氏病;即“睪丸痛的不明原因發熱需除外布氏病”。
2、中年女性高熱一週餘，解熱鎮痛藥和氟美鬆等退熱藥無效，只有氯丙嗪才能退熱，考慮中樞系統病變，磁共振示垂體卒中;即“一般退熱藥和糖皮質激素無效的發熱，需除外中樞性發熱，往往需氯丙嗪退熱”。
3、老年女性發熱半年餘，多家大醫院進行多項檢查均未找到病因，考慮自身免疫性疾病可能性大，建議查血管炎相關抗體，後診為鉅細胞性動脈炎，即“老年人結締組織病應首先考慮血管炎性病變”。
4、某不明原因發熱患者出現頸部淋巴結腫大，超聲波檢查顯示頸部淋巴結之間相互融合;淋巴結融合就是這個患者的臨床最重要的特徵。既往的經驗已表明，在臨床上能造成淋巴結融合的疾病主要為淋巴瘤、結核和結節病;按此思路進行下一步的診斷檢查，以明確診斷。淋巴結腫大可分為：
①感染性淋巴結腫大:發熱伴區域性或全身性淋巴結腫大且具壓痛為細菌或病毒感染的特點,結核性淋巴結腫大程中等硬度,壓痛,但可有自發痛,淋巴結可成串排列或互相融合,亦可和面板粘連。
②腫瘤性淋巴結腫大：呈漸進性，持續性增大，往往無縮小傾向;惡性腫瘤引起的淋巴結腫大臨床上以轉移癌最為多見。左鎖骨上窩的淋巴結轉移(Virchow淋巴結)，多來源於胃等消化道癌症，有鎖骨上淋巴結多來源於食管及縱膈、肺等癌症。、轉移癌淋巴結的特點為質硬，邊緣及表面不規則;惡性淋巴瘤及白血病淋巴結腫大多為全身性，無痛，堅韌，有橡皮樣彈性感，表面光滑，不對稱。惡性淋巴瘤的淋巴結腫大可互相粘連成團塊狀，並可出現飲酒後淋巴結疼痛或骨頭痛(Alcohol-related、pain)，成為其特徵之一。
③、結締組織病的淋巴結腫大：一般以腋下多見，其次為頸部，腫大淋巴結多無痛，柔軟，從米粒大小至數釐米不等，其消長與疾病活動相關為其特點。另外，“上感”後合併頸部淋巴結腫痛，要考慮壞死性淋巴結炎;淋巴結病理檢查的要點是注意淋巴結的取材需完整，壞死性淋巴結炎的病理改變與結核感染相近，前者的診斷最好做抗酸染色。
5、異常淋巴細胞增多：
正常血液中偶可見到異型淋巴細胞，亦稱Downey細胞，或病毒細胞，已知此細胞屬T、淋巴細胞，按其形態可分3型：Ⅰ型：胞漿深藍，出現空泡;Ⅱ型：細胞體積較大，染色較深;Ⅲ型：為幼稚型，染色質較細，可見核仁。正常時多在1％以下。病毒性肝炎，流行性出血熱，輸血後綜合徵(可能是鉅細胞病毒感染)時可見增多，該細胞在5％以上時對病毒有診斷意義，傳染性單核細胞增多徵時可超過10％，、甚至達20-30％。異型淋巴細胞亦可見於瘧疾、結核、布氏桿菌病及對氨基水楊酸鈉，苯妥英鈉等藥物的變態反應。
6、皮疹：
①環形紅斑是一種在軀幹及四肢擴散的環形面板損害,是診斷風溼熱的標準之一;
②遊走性紅斑是Lyme病的臨床特點;
③Epstein-Barr病毒感染及鉅細胞病毒感染引起的單核細胞增多症的皮疹損害一般較輕，但若對這兩種病毒感染性疾病給予青黴素或氨苄青黴素類抗生素治療，則有50％-90％、患者的面板可出現顯著的斑丘疹損害，這種情況並不意味著對青黴素類抗生素的過敏，而是對病因診斷有提示作用。
④地方性斑疹傷寒早期的典型表現為四肢遠側端(包括手掌和足底部)出現壓之不褪色的丘疹，在疾病後期，丘疹向軀幹蔓延，時間久長的丘疹可發展為皮下點狀出血。
⑤流行性斑疹傷寒的皮疹首先見於腋下，然後向肢體遠側端擴充套件，通常不侵犯手掌和足底部。
⑥藥物性皮疹不一定有瘙癢感。發熱者服藥後出現皮疹者，應疑及藥物熱及感染性疾病;若用藥後出現發熱和皮疹者，藥物熱可能性大。
7、其它：
①血小板減少合併腎損害或精神症狀，外周血出現破碎紅細胞的，要考慮血栓性血小板減少症。
②久治不愈的肺炎患者，需排除阻塞性肺炎(肺部腫瘤);不明原因的低鈉血癥要考慮腫瘤(尤其是肺癌)所致異位內分泌綜合徵。
③發病時月經前的發熱很快消失應考慮生殖器結核。
④短期發熱患者合併腎臟損害，要除外鉤端螺旋體病;全身疾病合併有腎臟損害，要除外結締組織病。
⑤類似膿毒症患者出現肺水腫，要考慮毛細血管滲漏綜合症。
⑦腫瘤患者發熱的原因常為腫瘤病情惡化(如:實體瘤廣泛轉移、淋巴瘤累及內臟,等)或感染，感染的病原體常為革蘭氏陰性桿菌或真菌,且常伴有中性粒細胞減少。
⑧不明原因多系統損害或難以解釋的疾病需考慮中毒[9]。
⑨容易忽略的隱匿病灶：肝臟、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁竇和乳突的感染;脊椎病變或敗血症後脊椎旁膿腫;眼底檢查對於發現粟粒性結核,肛門指檢有助於前列腺及盆腔膿腫的發現,故應列為常規檢查專案。
⑩結核菌素試驗的特異性反應對成年人結核病的診斷，陰性結果除外結核的診斷意義，大於一般的陽性結果肯定結核的意義。
第五步、無診斷線索的經典不明原因發熱採用概率診斷法(橫向思維)
臨床上許多不明原因發熱患者都不具備診斷特徵。當遇到這些患者時，臨床醫師往往一頭霧水，不知從何處下手，進行檢查和治療，這時應採用概率思維法，從巨集觀上找出診斷方向，安排進一步的診斷和治療方案。所謂概率法，是一種橫向思維模式，即從臨床一般資料中，根據不同疾病發病的概率，找出大的診斷方向，包括
1)感染性疾病(infectious、diseases)，
2)惡性腫瘤(neoplasm)，
3)結締組織病(connective、tissue、disease)，
4)其它病類(miscellaneous)，
5)未診斷(undiagnosed)共5大類，臨床意義最大的是前三類疾病，列出優先考慮的、需鑑別診斷的幾類疾病，再展開相應的檢查計劃。例如，一個不明原因發熱5年的年輕女性，首先考慮結締組織病。
因為從發病概率角度講，
①隨著發熱時間的延長,感染性疾病逐漸減少,腫瘤和結締組織病增加;
②時間越長,年齡越小,結締組織病所佔比例越大。因此，該患者的診斷方向為結締組織性疾病。
對於一個發熱2個多月的老年患者，則從發病概率的角度看，首先考慮的疾病是：結核等特異性感染疾病，血液系統腫瘤，和血管炎性結締組織性疾病。因為：隨著發熱時間的延長,感染性疾病逐漸減少,腫瘤和結締組織病增加;時間越長,年齡越大,腫瘤性疾病佔比例越大;老年人結締組織病中鉅細胞動脈炎佔首位;老年人FUO中，隨著熱程的延長，實體瘤的比例減少，血液系統腫瘤增加。因此，採用概率思維法，確定上述三個診斷方向，安排相應的檢查。如果在檢查過程中，發現有特徵性的資訊，例如血液檢查發現與風溼有關的抗體增高，則轉而採用特徵思維法，由原來的橫向思維，轉為縱向思維，圍繞風溼類疾病，尤其是血管炎性疾病進行檢查和治療。
主要規律：
1、整體分佈規律
(1)感染性疾病約佔FUO總數的38.0％，是其最常見的原因;其次是結締組織和炎性血管性疾病，約佔FUO總數的1/3;腫瘤性疾病為11.7％;其他疾病為9.3％;另有未確診疾病，約為7.8％。
(2)感染性疾病與結締組織和炎性血管性疾病，二者相加，約佔FUO的2/3以上(71.2％);
(3)結核感染約佔感染性疾病的一半(51.9％);
(4)結締組織和炎性血管性疾病中成人斯蒂爾病所佔比例最高，約佔結締組織和炎性血管性疾病的51.5％;
(5)腫瘤性疾病中，淋巴瘤所佔比例最高(56.9％);
(6)其他類疾病中主要為藥物熱和壞死性淋巴結炎。
(7)近10年感染性疾病、結締組織病、其它類疾病比率，較前10年升高，而腫瘤性疾病和未診斷診斷疾病比率較10年前降低。
2、要素相關規律
(1)熱程與病因的關係、隨著發熱時間的延長,感染性疾病逐漸減少,腫瘤和結締組織病增加。感染性疾病平均熱程為81.3天,腫瘤為132.5天,結締組織病為484.9天。發熱3個月以上者,感染性疾病佔21％;時間越長,年齡越大,腫瘤性疾病佔比例越大;時間越長,年齡越小,結締組織病所佔比例越大。
(2)性別及年齡與病因的關係、青年女性的不明原因發熱,多考慮結締組織病和泌尿系感染;30歲以下的青年,結締組織病所佔比例較高,70歲以上者則少見;50歲以上者,惡性腫瘤所佔比例明顯增高，小於20歲的年輕患者惡性腫瘤所佔比率明顯降低;女性發病率多於男性的疾病主要有紅斑狼瘡、泌尿系感染、肺外結核等;男性多於女性的疾病主要有惡性淋巴瘤、肝癌、肺結核等。
(3)就診次數與病因的關係、第一次就診就可以確診的疾病多為感染性疾病佔82％，第二次就診可以確診疾病為部分風溼免疫性疾病(7％)和部分感染性疾病(85％)，而入院1周後可確診的疾病依次為感染(43％)、腫瘤(22％)、風溼(21％)，雜病和未診斷(14％)，出院後通過隨訪觀察可確診疾病多為風溼免疫性疾病(38％)其次為感染(10％)、腫瘤(10％)，雜病和未診斷(42％);隨著時間的延長，感染性疾病確診比例不斷降低，接近一半的感染性疾病在入院前確診，而其他病因多於入院後確診。
(4)解熱鎮痛藥效果與病因的關係、對腫瘤性發熱可有明顯退熱功能，並可降至正常以下;對結締組織病可略退熱，但不能降至正常;對感染性發熱多無明顯效果。反覆高熱的患者給予解熱劑時也可引起突然寒戰,這是體溫顯著抑制後肌肉發生代償性收縮的結果,注意不要和高熱混淆。
3、類別相關規律
(1)當考慮感染性疾病時，結核感染約佔一半，普通細菌和病毒感染約佔1/3;其它為特殊類感染;
1)結核菌感染在感染性疾病中最為多見，不典型的肺結核及肺外結核因病原診斷困難，已成為FUO中診斷的難點，統計表明在198例感染性疾病中，98例結核病種排列順序依次為肺結核29例(1例合併韋格納肉芽腫);結核性腦膜炎21例;未發現病灶的結核11例;結核性胸膜炎8例;血行播散性粟粒型肺結核3例;其餘分別為：結核性腦脊髓膜炎，肝結核，結核性腹膜炎，肺+腹腔結核，結核性胸膜炎+心包炎，結核性脊髓蛛網膜炎，肺結核+結核性腦脊髓膜炎，腎結核，肺+肝+腹膜結核，結核性多漿膜腔積液，粟粒型肺結核+結核性腹膜炎，結核性胸膜炎+結核性腹膜炎，腸結核+結核性腹膜炎，雙肺結核+結腹膜炎，腹腔淋巴結結核，多中心性castleman病伴結核感染，肺結核+黴菌，結核性腦脊髓膜炎+結核性胸膜炎，淋巴結結核，結核性心包炎，腸結核。
2)統計表明在感染性疾病中，普通細菌和病毒感染為35.4％;其中有些患者經多種廣譜抗生素治療後，發熱未緩解，給予口服美滿黴素後好轉，有些患者在加用阿米卡星靜滴後發熱好轉，其餘的病例是經用多種抗生素(包括紅黴素)聯合應用，或偶用糖皮質激素後而發熱好轉的，也可能是自動退熱的;臨床上還需注意較特殊的泌尿系感染患者，多無典型尿頻、尿急、尿痛等症狀，可表現為間歇熱、不規則長期低熱，且單次尿培養結果常為陰性，往往需停藥後進行3次以上的尿培養才能明確診斷;還有感染性心內膜炎的診斷，常因臨床表現不典型、血培養陽性率低等原因容易誤診、漏診，需多次行心臟超聲才能發現心臟瓣膜贅生物。
3)其它的特殊感染分佈依次為傷寒/副傷寒、布氏桿菌感染、肝膿腫、膽管炎、瘧原蟲感染、肺吸蟲、腦囊蟲病、弓形體感染和其他寄生蟲感染。
(2)如考慮腫瘤性疾病時，首先考慮血液系統腫瘤,尤其是淋巴瘤最多見，約佔腫瘤性疾病的3/5;、其它腫瘤分佈次為肺癌(合併阻塞性肺炎)、間皮瘤和原發性肝癌等，前列腺癌;腸癌;胰尾部神經內分泌來源惡性腫瘤;右心房腫瘤，慢性粒單細胞白血病等。不典型淋巴瘤診斷較困難，需經受累部位活檢或反覆骨髓穿刺才可確診，有時需經肝或脾穿刺確診，還須注意一次病理活檢結果中，顯示“反應性增生”可為非特異表現，多次和多部位的病理活檢常有助於診斷，並需要密切觀察患者臨床表現的變化;另外，肺癌誤診為不明原因發熱的的主要原因是合併阻塞性肺炎，因此對於抗感染療效不好的肺炎患者，一定要考慮腫瘤的可能。
(3)如考慮結締組織病時，成人斯蒂爾病所佔比例最高，約佔結締組織和炎性血管性疾病的51.5％，其次為系統性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫、分類未定結締組織病、系統性血管炎、結節病和大動脈炎;因此在結締組織和炎性血管性疾病導致的FUO中，要首先排除成人斯蒂爾病;其診斷缺乏特異診斷指標，多依據現有的診斷標準準如Yamaguchi標準，需排除感染、腫瘤等其他疾病;臨床上往往應在反覆進行骨髓穿刺、活檢和淋巴結活檢後，排除淋巴瘤等、敗血症等才可確診;有時隨著病情進展可發展為淋巴瘤等疾病，需長期治療並追蹤觀察;在老年人中，鉅細胞動脈炎佔首位,佔所有結締組織病25.5％，結節性多動脈炎可達17％,混合型結締組織病15％,皮肌炎11％。
(4)當考慮其他類疾病時，病因分佈較廣泛，順序為克隆氏病(17.4％),、壞死性淋巴結炎(13.0％),、藥物性肝損害(8.7％)，還有過敏性肺炎,、週期熱,慢性非特異性淋巴結炎,、中樞性發熱,、間腦綜合徵,、功能性發熱,、藥物熱,、骨髓增生異常綜合徵,、多中心性castleman病,、下丘腦綜合徵,左下葉支氣管異物性肉芽腫,、肺淋巴瘤樣肉芽腫,、左膝關節滑膜軟骨瘤,、嗜酸細胞性肺炎,、冷凝集素綜合徵,、支氣管軟斑症,、多發性骨髓瘤,、良性複發性無菌性腦膜炎;也有文獻報道藥物熱(29.7％),功能熱(12.7％),二者佔其它類發熱疾病總數的42.4％,佔不明原因發熱總數的1.4％，藥物熱患者可與服用不明原因中草藥有關，診斷為功能性發熱患者，多就診後3個月內自行退熱。
(5)還大約有將近10％的FUO患者不能明確診斷,其中約96％小於35歲的患者最終會退熱,但老年人僅68％最終退熱;未確診的FUO患者中至少有近1/3預後不良，會死亡。
總之，對於不明原因發熱患者，常用的思維方法也是這兩種：特徵思維法(縱向思維)和概率思維法(橫向思維)，二者往往結合使用;法國哲學家和數學家帕斯卡曾說過，人只是自然界的一根脆弱的蘆葦，但這是一根會思考的蘆葦;故在不明原因發熱這類疑難病的診斷中，應用哲學思維指導臨床診斷，培養正確的臨床思維，樹立正確的思維方式，對明確診斷和尋找病因十分重要。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。