病因至今未明。80％以上主動脈夾層的患者有高血壓，不少患者有囊性中層壞死。高血壓並非引起囊性中層壞死的原因，但可促進其發展。臨床與動物實驗發現，不是血壓的高度而是血壓波動的幅度，與主動脈夾層分裂相關。動物實驗中，以山黧豆飼豬可以造成主動脈夾層，山黧豆中的β氨基丙腈作用於動脈的基質、中層的肌肉與彈性組織，使動脈脆弱。以氨基乙腈與去氧皮質酮飼鼠，也可造成主動脈夾層；飼料中缺銅使動物合成彈性硬蛋白障礙，也可產生類似結果。遺傳性疾病馬凡綜合徵中主動脈囊性中層壞死頗常見，發生主動脈夾層的機會也多，其他遺傳性疾病如特納（Turner）綜合徵、埃-當（Ehlers-Danlos）綜合徵，也有發生主動脈夾層的趨向。主動脈夾層還易在妊娠期發生，其原因不明，猜想妊娠時內分泌變化使主動脈的結構發生改變而易於裂開。 武漢協和醫院心外科蔣雄剛
正常成人的主動脈壁耐受壓力頗強，使壁內裂開需66.7kPa(500mmHg)以上。因此，造成夾層裂開的先決條件為動脈壁缺陷，尤其中層的缺陷。一般而言，在年長者以中層肌肉退行性變為主，年輕者則以彈性纖維的缺少為主。至於少數主動脈夾層無動脈內膜裂口者，則可能由於中層退行性變病灶內滋養血管的破裂引起壁內出血所致。合併存在動脈粥樣硬化有助於主動脈夾層的發生。
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