雖然病因和發病機制尚未明確，但通常認為與下列因素有關：
1、吸菸：大量研究表明，吸菸是肺癌死亡率進行性增加的首要原因。煙霧中的苯並芘、尼古丁、亞硝胺和少量放射性元素釙等均有致癌作用，尤其易致鱗狀上皮細胞癌和未分化小細胞癌。與不吸菸者比較，吸菸者發生肺癌的危險性平均高4-10倍，重度吸菸者可達10-25倍。吸菸量與肺癌之間存在著明顯的量一效關係，開始吸菸的年齡越小，吸菸時間越長，吸菸量越大，肺癌的發病率越高。一支菸的致癌危險性相當於0.01-0.04mGy的放射線，每天吸30支紙菸，相當於1.2mGy的放射線劑量。被動吸菸或環境吸菸也是肺癌的病因之一。丈夫吸菸的非吸菸妻子中，發生肺癌的危險性為夫妻均不吸菸家庭中妻子的2倍，而且其危險性隨丈夫的吸菸量而升高。令人鼓舞的是戒菸後肺癌發病危險性逐年減少，戒菸1-5年後可減半。美國的研究結果表明，戒菸後2-15年期間肺癌發生的危險性進行性減少，此後的發病率相當於終生不吸菸者。
2、職業致癌因子：已被確認的致人類肺癌的職業因素包括石棉、砷、鉻、鎳、鈹、煤焦油、芥子氣、三氯甲醚、氯甲甲醚、菸草的加熱產物以及鈾、鐳等放射性物質衰變時產生的氡和氡子氣，電離輻射和微波輻射等。這些因素可使肺癌發生危險性增加3-30倍。其中石棉是公認的致癌物質，接觸者肺癌、胸膜和腹膜間皮瘤的發病率明顯增高，潛伏期可達2O年或更久。接觸石棉的吸菸者的肺癌死亡率為非接觸吸菸者的8倍。此外，鈾暴露和肺癌發生之間也有很密切的關係，特別是小細胞肺癌，吸菸可明顯加重這一危險。
3、空氣汙染：空氣汙染包括室內小環境和室外大環境汙染，室內被動吸菸、燃料燃燒和烹調過程中均可能產生致癌物。有資料表明，室內用煤、接觸煤煙或其不完全燃燒物為肺癌的危險因素，特別是對女性腺癌的影響較大。烹調時加熱所釋放出的油煙霧也是不可忽視的致癌因素。在重工業城市大氣中，存在著3,4-苯並芘、氧化亞砷、放射性物質、鎳、鉻化合物以及不燃的脂肪族碳氫化合物等致癌物質。汙染嚴重的大城市居民每日吸入空氣含有的苯並芘量可超過20支紙菸的含量，並增加紙菸的致癌作用。大氣中苯並芘含量每增加1ug/m2，肺癌的死亡率可增加1%-15%。
4、電離輻射：大劑量電離輻射可引起肺癌，不同射線產生的效應也不同，如在日本廣島原子彈釋放的是中子和a射線，長崎則僅有a射線，前者患肺癌的危險性高於後者。美國1978年報告一般人群中電離輻射的來源約49.6％來自自然界，44.6％為醫療照射，來自X線診斷的電離輻射可佔36.7％。
5、飲食與營養：一些研究已表明,較少食用含β胡蘿蔔素的蔬菜和水果，肺癌發生的危險性升高。血清中β胡蘿蔔素水平低的人，肺癌發生的危險性也高。流行病學調查資料也表明，較多地食用含β胡蘿蔔素的綠色、黃色和橘黃色的蔬菜和水果及含維生素A的食物，可減少肺癌發生的危險性，這一保護作用對於正在吸菸的人或既往吸菸者特別明顯。
6、其他誘發因素：美國癌症學會將結核列為肺癌的發病因素之一。有結核病者患肺癌的危險性是正常人群的10倍。其主要組織學型別是腺癌。此外，病毒感染、真菌毒素（黃麴黴）等，對肺癌的發生可能也起一定作用。
7、遺傳和基因改變：經過長期探索和研究，現在已經逐步認識到肺癌可能是一種外因通過內因發病的疾病。上述的外因可誘發細胞的惡性轉化和不可逆的基因改變，包括原癌基因的活化、抑癌基因的失活、自反饋分泌環的活化和細胞凋亡的抑制，從而導致細胞生長的失控。這些基因改變是長時間內多步驟、隨機地產生的。許多基因發生癌變的機制還不清楚，但這些改變最終涉及細胞關鍵性生理功能的失控，包括增殖、凋亡、分化、訊號傳遞與運動等。與肺癌關係密切的癌基因主要有ras和myc基因家族、c-erbB-2、Bcl-2、c-fos以及c-jun基因等。相關的抑癌基因包括p53、Rb、CDKN2、FHIT 基因等。與肺癌發生、發展相關的分子改變還包括錯配修復基因如hMSH2及hPMS1的異常、端粒酶的表達。
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