1、兒童腎移植及其病因
受者年齡在18歲以下的腎移植稱為兒童腎移植。由於尚處於生理髮育和心理成長的過程之中，尿毒症患兒免疫系統較為活躍，發育遲緩，認知功能也不成熟。與成年患者腎移植相比，兒童腎移植具有自身的特點。
兒童終末期腎病的常見原因包括：各種原發性腎小球腎炎(約30％),先天性、遺傳性或囊性腎疾病(約26％),間質性腎疾病(約9％),膠原血管性疾病(約9％)以及高血壓性腎損害(約5％)。一般小於5歲者常為先天性泌尿系統疾病,5歲以後則多為獲得性疾患或遺傳性疾病。腎結石引起尿毒症者少見。
2、兒童腎移植的實施
2.1 供體選擇 供體來源包括親屬供腎和屍體供腎。由於兒童免疫狀態較活躍,因此配型要求更高,尤其是DR位點的匹配。供者年齡和供體體積的要求也較成人嚴格。
2.2 受者選擇 由於小兒對尿毒症的耐受較成人差,故適應證的化驗指標較成人適當放寬。但實際工作中應參考年齡、原發病種、供腎等多方面具體情況而定。
2.3 移植前透析治療 在移植術前不進行透析治療而直接行腎移植具有諸多優點，如患兒生活質量較高、不延誤生長髮育、避免了透析及由此引起的併發症。但當患兒有難治性高血壓、嚴重蛋白尿或難以控制的泌尿系感染時,需切除原病腎,這些患兒需透析等待供腎來源;某些少尿型的腎功能衰竭患兒需立即行透析治療;還有一些特殊的原發病在腎移植前需要一定階段的透析治療作為準備。
2.4 腎移植手術 兒童應用成人供腎,宜選擇較大血管吻合，以保證開放後移植腎有充足的血流供應。移植腎動靜脈吻合於受體的部位主要有腹主動/靜脈、髂總動/靜脈、髂外動/靜脈及髂內動/靜脈。移植腎動脈與受者髂內動脈吻合存在隨受者血管的生長出現遠期吻合口狹窄的可能,採用與髂外動脈端側吻合的方式可能更為適宜。手術入路有經腹腔以及經腹膜外2種。與腹主/下腔血管吻合須經腹入路,移植腎置於腹腔內或後腹膜，主要應用於低年齡患兒。隨著受者年齡減小,外科手術技術的難度逐漸加大,2歲以下受者的腎移植最為困難,術後病死率較高。如腎功能衰竭的原因為泌尿系統先天性畸形,在移植前或移植的同時要處理好泌尿系統畸形,以恢復正常的尿道解剖和功能狀態。相關的方法包括輸尿管再植以糾正反流和膀胱擴大或改建等。下尿路畸形不是移植的禁忌證,對於如神經源性膀胱、膀胱協同失調、尿道狹窄等應儘量及時發現和處理。
3、兒童腎移植的處理
3.1 圍手術期處理 兒童有效血容量相對較少,而供腎體積和容量相對較大，術中開放血流後，可能突然因血容量不足發生血流動力學改變，出現低血壓並導致移植物功能恢復延遲。嬰幼兒接受成人供腎時,在開放迴圈後大量血液流入相對較大的移植腎內,會突然發生血容量不足,引起血壓下降,甚至休克、心跳驟停。開放血流前應進行血流動力學監測，可適當預先補充晶體和膠體。在術後早期的多尿期,補液治療需要更為精細，控制出入量的平衡。體重超過30kg的患兒基本與成人類似。
3.2 免疫抑制治療 兒童免疫系統富含初始T細胞,細胞免疫防禦功能更強,更易發生急性排斥。兒童肝細胞色素P450酶代謝活躍,藥物代謝迅速，對藥物治療敏感。移植後的免疫抑制治療需要考慮這些特點。
鈣調神經抑制劑(CNI)是移植後一線和基礎用藥，包括他克莫司(FK506)和環孢黴素(CsA)2種。FK506能迅速達到治療窗濃度、肝腎毒性相對較小,對難治性排斥療效顯著,可作為首選。以FK506為核心的抗排斥治療可顯著減少牙齦增生、多毛症、生長遲滯及其他影響治療順應性的併發症,尤其適合對規律服藥和醫療監督的必要性缺乏認識的患兒。CsA最主要的不良反應是腎毒性和高血壓,但其他不良反應如多毛、齒齦增生、面板粗糙等外觀改變更為突出。對青少年,尤其女孩,可引起嚴重情感壓抑,甚至嚴重不依從。換用FK506可能改善這些不良反應。兩種藥物引起的腎毒性反應無明顯差異。
目前還沒有兒童使用雷帕黴素的安全性和有效性的報道。
使用OKT3或抗胸腺細胞球蛋白行免疫誘導治療，對兒童和成人無明顯差異。抗CD25單克隆抗體效果好,使用方便,更適合兒童。在兒童屍源腎移植中,使用抗體誘導者,移植物5年存活率升高10％,急性排斥反應減少30％,並出現較晚。
長期服用激素將引發高血壓、無菌性骨壞死和骨質疏鬆等副反應。在使用CNI+MMF等強效免疫抑制劑組合的情況下,激素在維持治療中的重要性已降低。兒童腎移植術後是否完全停用激素,迄今仍存在較大爭議。但一般認為，可根據治療方案及兒童受者的反應採取加快減少激素用量，低維持劑量用藥甚至完全停藥等措施。
4、移植後的生長髮育問題
在腎功能不全的患兒早期即可出現生長滯後。生長髮育遲緩患兒平均住院日及病死率明顯高於生長髮育接近正常患兒,提示應儘早進行腎移植,而不能等到出現嚴重生長髮育遲緩時。
評價移植腎長期功能的一個重要指標就是患兒身高能否達到其預期的成年人高度。移植後兒童的生長延遲始終存在,原因包括糖皮質激素引起的生長激素及胰島素樣生長因子軸的紊亂、移植腎功能不理想等。6歲以前接受腎移植的患兒在移植後初3～4年生長髮育可明顯加快;但大多兒童6歲以後接受腎移植,其身高增幅有限,甚至有時還會呈負增長。重組人生長激素(rhGH)有助於提高患兒的生長速度，但是否增加急性排斥反應和慢性排斥反應的發生存在爭議。北美兒童腎移植協會(NAPRTCS)進行的一項多中心的隨機對照試驗表明：rhGH能顯著提高腎移植患兒術後的生長速度,在治療的最初幾年中未觀察到有排斥反應;5年隨訪發現,10歲以下兒童應用rhGH治療後的生長情況優於10歲以上兒童,且rhGH治療後的最終成年身高顯著優於對照組。rhGH治療後未觀察到移植腎的功能紊亂及其他副反應的發生率增加,表明rhGH能有效預防和治療兒童腎移植後的生長延遲。
5、影響存活的因素
隨著腎移植技術的成熟、新型免疫抑制劑的應用以及供受體配型技術和要求的進步,移植腎的短期和長期存活率都有了顯著的提高。NAPRTCS報告了6500例[微軟使用者2] 接受腎移植的兒童病例,移植失敗的主要原因是慢性排異反應(31％),其他原因包括:血栓形成(12％)、原發病復發(6％)、患兒不依從(3％)、移植物無功能、感染、腫瘤及其他原因。患兒死亡的原因中感染佔35％,其他死因包括心肺疾病(16％),腫瘤(11％)和移植失敗後使用透析出現的合併症(14％)。死亡患兒中45％移植物功能良好。
5.1供腎來源 接受活體腎移植的患者,其1年和5年存活率分別為92.9％和81.4％，接受屍體腎移植為84.9％和66.6％。NAPRTCS報道,初次接受腎移植者,無論其供者來自屍體還是活體,生存率均高,1、2、5年的生存率分別為97％、96％和94％，接受活體供腎者其1、2、5年的生存率分別為98％、97％和95％。無論活體供腎或屍體供腎,都應儘可能縮短冷、熱缺血時間。
5.2受者年齡 年齡是影響兒童腎移植存活的重要因素之一。小於6歲的患兒移植腎存活率明顯降低,尤其是接受屍體供腎者。小於2歲患兒的移植物存活率最低，接受活體和屍體腎移植的5年存活率分別為81.6％和52.7。造成這種差異是因為嬰幼兒的免疫反應較強烈,且外科併發症發生機會相對較多。
5.3術前透析與輸血情況 移植前行透析的患兒移植後移植腎的7年存活率較未行透析治療而直接移植者減少近20％。術前接受超過5次輸血也會使腎存活率下降，反覆輸血使受者暴露於多種不同的HLA抗原,增高排斥反應的機率。
5.4受者體重指數 體重指數大於30的肥胖患兒,其移植腎的1年與5年存活率均較低。肥胖患兒尤其是6～12歲的腎移植患兒更易併發血栓從而導致移植腎丟失。
5.4多次移植 有腎移植史者其5年生存率分別為76.4％和53.4％ 。
5.5不依從問題 在移植術後,至少一半接受屍體腎源的患兒出現嚴重的不依從性,青少年可高達60％,可為部分或全部不依從。部分性不依從可表現為間或漏用藥或多用藥,其原因可為遺忘、誤解、治療劑量改變,或發生引起患兒對用藥失去信心的事件。兒童的完全不依從通常由情緒或心理、社會緊張性刺激引起。
5.6惡性腫瘤 腎移植後接受免疫抑制治療的患兒併發惡性腫瘤的機會增多。兒童腎移植受者最常見的腫瘤為淋巴瘤,其他常見腫瘤還有面板癌、肝癌、肉瘤、甲狀腺癌、Kaposi肉瘤、子宮頸癌、頭頸部癌、卵巢癌、腎癌等。
5.7移植中心規模 大型兒童腎移植中心的成功率高於小型中心。
6、目前關注的焦點
有關兒童腎移植的研究重點已經逐漸從缺血再灌注損傷和排斥反應轉化為長期生存的相關問題。95％的患兒都能生存至成年。長期存活面臨的主要障礙除感染、腫瘤、藥物副反應、依從性差以外，心血管疾病的高發病率和病死率已成為十分重要的問題。統計表11％的移植患兒死於心血管疾病。心血管疾病的發生與高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白水平升高密切相關，術後肥胖也是重要的影響因素。腎衰年齡越小者，血管的鈣化率越高，心血管疾病致死率也越高。移植腎腎單位數目下降所導致的高血壓可能是心血管疾病發生最高危的因素。
移植腎慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是兒童腎移植後的重要問題。CKD相關的併發症包括高血壓、貧血、高膽固醇血癥、代謝性骨病等。CKD也是心血管疾病的重要原因。CKD的發生與缺血再灌注損傷、急性排斥反應、腎病復發、泌尿系感染及其他病變有關，也與免疫抑制劑腎毒性、高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、丙型肝炎感染等有關。腎功能的嚴密監測是及早發現CKD的重要手段，及早採用低腎毒性藥物，控制排斥和感染，有助於保護腎功能。
7、兒童腎移植的未來
現階段，兒童與成年人腎移植的短期與長期生存率已相差不大,公認腎移植為治療兒童終末期腎病的最佳途徑之一。在未來的5～10年內,一些更高效低毒的免疫抑制劑有望被開發並應用於臨床;不含激素及CNI的免疫抑制方案有望在腎移植患兒中推使用。幹細胞移植調控免疫反應和修復移植腎損傷也展現出很好的應用前景。
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