如果高血壓患者在接受了3種降壓藥物後血壓仍高於目標，則稱為頑固性高血壓。可以控制的血壓升高，但需要至少4種藥物來降低，該情況也被列為頑固性高血壓。
頑固性高血壓是基層醫療的醫生和專家都要面對一種常見的臨床問題。而確切的頑固性高血壓流行病學是未知的，臨床試驗表明，這是並不罕見，所涉及的也許是研究物件20％至30 ％。高齡和肥胖是頑固性高血壓的兩項強危險因素，隨著患者年齡和體重的增加，這種情況變得更為常見。
頑固性高血壓的預後不清楚，但具有高心血管風險，這些患者有長期嚴重的併發症，有多個其他心血危險因素髮肥胖，睡眠呼吸暫停綜合徵，糖尿病和慢性腎病。頑固性高血壓的診斷需要正確的測血壓技術以確診持續升高的血壓水平。排除由於患者的依從性差或白大衣高血壓的假性耐藥現象。頑固性高血壓幾乎總是有多個病因。
成功治療頑固性高血壓的需要考慮影響其的不良生活方式因素，診斷和治療血壓升高的繼發原因，以及有效地進行藥物聯合治療。
該指南寫作委員會主席 David A.Calhoun認為：“患者應該意識到血壓控制的重要性，並且大多數需要聯合生活方式改善和有效藥物治療兩種方法”。
“醫生們必須認識到應特別關注頑固性高血壓的檢查及治療”，通常對於頑固性高血壓的患者，利尿劑的應用並不充分，並且根據指南，一些患者可能會受益於治療方案中加用了鹽皮質激素(具體指的是醛固酮)受體拮抗劑(MRAs)。MRAs可以治療原發性醛固酮增高症(原醛)，研究發現20％的頑固性高血壓患者合併有原醛。MRAs治療頑固性高血壓的益處直到最近才被人們發現，但使用時應測量血鉀水平”。
頑固性高血壓的基本特徵
頑固性高血壓患者的收縮壓較舒張壓更難控制。高齡、血壓基線水平高、肥胖、高鹽飲食、慢性腎病、糖尿病、左心室肥厚會增加頑固性高血壓的風險。黑人、女性也是頑固性高血壓的危險因素。另外，特定的居住地如在美國的東南部。
生活方式因素
體重：肥胖與嚴重血壓升高和需要聯合多種藥物控制血壓相關。因此，肥胖是頑固性高血壓的常見特徵。降低體重，儘管在頑固性高血壓患者中並非對其進行特殊評估，無疑在降低血壓和減少降壓用藥種類方面具有益處。
鈉：頑固性高血壓患者常具有高鹽飲食，並且多為典型的鹽敏感患者，包括高齡、非洲裔美國人和慢性腎臟疾病患者。一般血壓升高的患者，減低飲食中鹽的攝入可以降低收縮壓5-10mm Hg和舒張壓2-6 mm Hg，並且非洲裔美國人和高齡患者受益更為明顯。
酒精：大量的酒精攝入與更高的血壓和難控的血壓相關。一項研究中，小樣本的戒除酗酒患者其24小時動態收縮壓降低了7.2 mm Hg而舒張壓降低了6.6mm Hg，並且高血壓病的患病率由42％ 降至 12％。
高血壓的繼發原因
頑固性高血壓患者通常具有潛在的不可逆性高血壓發病原因導致其對治療的抵抗。阻塞性睡眠呼吸暫停、腎器質性疾病、原醛、腎動脈狹窄等在頑固性高血壓患者中均較為常見。少見的有嗜鉻細胞瘤、庫興氏病、甲狀旁腺亢進、主動脈縮窄、顱內腫瘤，這些異常可能需要求助於專科醫生，才利於加強血壓控制。
頑固性高血壓患者有83％存在睡眠呼吸暫停綜合徵。與女性相比，睡眠呼吸暫停綜合徵對男性血壓的影響更為顯著。頑固性高血壓患者有20％合併醛固酮增多症，此類患者血清鉀濃度多在正常水平。庫興氏病有獨立於升高血壓之外的靶器官損害作用，醛固酮受體拮抗劑為其最有效的治療藥物。一些研究顯示，腎動脈狹窄是引起老年人繼發性高血壓的最常見原因，其中90％是由動脈粥樣硬化造成的。
不良相互作用的藥物：升高血壓的一些藥物如非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括阿斯匹林、選擇性COX-2抑制劑，擬交感神經藥物、中樞興奮劑、口服避孕藥、紅細胞生成素、環胞素A、天然甘草及植物藥如麻黃鹼。對乙醯氨基酚有輕微升高血壓作用，其中NSAIDs作用最為明顯，因此在治療高血壓患者的疼痛時，乙醯氨基酚應為首選。如有可能應該停用。重要的是應用有效的多種藥物聯合方案來降低血壓。
利尿劑：高血壓專科報告表明治療無效通常部分與缺乏或未充分應用利尿劑有關。
鹽皮質激素受體拮抗劑：當與已有的多種藥物聯合應用時，一種MRA即可提供顯著的抗高血壓獲益。攝入平均4種抗高血壓藥物的小樣本研究發現，聯用一種MRA可以平均降低收縮壓25mm Hg和舒張壓12 mm Hg。
多種藥物聯合方案：該指南制定小組寫道：“繼續聯用不同作用機理的藥物好像並不恰當，因此，三聯藥物治療包括ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑、噻嗪類利尿劑通常較為有效並且耐受性良好”。然而，最終應根據個體的不同選擇適當的3種或以上的藥物，考慮患者之前的受益藥物，不良事件病史，其他疾病如慢性腎病、糖尿病，以及患者的經濟條件限制。
用量用法：研究表明患者睡前攝入至少1種抗高血壓藥物血壓可以控制得更好，特別是降低夜間血壓。
應有序地、適度地採取措施幫助患者服用藥物。通過應用長效複方藥物和每日1次的用法來儘量簡化處方。經常隨診和家庭血壓監測有助於患者堅持其日常治療。
頑固性高血壓診斷治療建議：
1、診斷：患者在接受了3種適當劑量降壓藥物包括合理使用利尿劑的情況下，診室血壓大於140/90或伴有糖尿病、慢性腎臟病血壓大於130/80mmHg或者患者接受4種或4種以上抗高血壓藥，診室血壓才能達標者。
2、排除假性耐藥：患者對醫囑的依從性如何?為排除白大衣現象，獲得患者在家中，工作地或動態血壓
3、確定可逆的生活方式：肥胖、缺乏體力活動、過度酒精攝入高鹽，低纖維飲食。
4、中止或減少影響血壓的藥物：非甾體抗炎藥、擬交感神經藥物、中樞興奮劑、口服避孕藥、甘草浸膏、麻黃鹼。
5、篩選高血壓的繼發因素：阻塞性睡眠呼吸暫停(鼾症，證實呼吸暫停，白天過度睡眠)，原醛(醛固酮與腎素比升高)、腎器質性疾病(肌酐清除率小30ml/min)、腎動脈狹窄(年青女性，已知動脈粥樣硬化，腎功能惡化)、嗜鉻細胞瘤(間斷血壓高，心悸，出汗，頭痛)、庫興氏綜合徵(滿月臉，向心性肥胖，腹部脂紋，肩胛間脂肪存積)主動脈縮窄(肱動脈或股動脈搏動不同，收縮期雜音)、
6、藥物治療：最大化的利尿劑治療，包括合理增加鹽皮質激素受體拮抗劑，聯合使用不同作用機制的降壓藥，在慢性腎臟病時使用襻利尿劑和/或病人接受強擴管劑(如長壓定)
7、轉診專家：已知或懷疑繼發性高血壓轉診合適的專家，如果6個月後的治療血壓仍不能控制的病人，轉診到高血壓專家。
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