在世界範圍內肺癌居癌症死因之首，全球每年有超過160000人死於肺癌1。2010年美國大約有569,490人死於肺癌，佔整個癌症死亡總數的29％，居癌症死因之首2。外科手術是治療早期原發性肺癌的主要方法，但是在Ⅰ期或Ⅱ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中超過15％的患者以及30％年齡大於75歲的患者無法行手術治療3。對於無法手術的多數肺癌患者在傳統的放化療中較少獲益，於是許多新的區域性治療方法應運而生, 包括區域性消融治療和立體定向放射治療等4。自2000年首次報道肺癌區域性熱消融術以來，每年治療患者的例數迅猛增加，預計2010年肺部腫瘤進行熱消融治療的例數將超過150,000例/年5。本文主要對近年來肺癌區域性熱消融的不同技術、臨床適應症、安全性和療效等介紹如下。
一、區域性熱消融技術
（一）射頻消融（radiofrequency ablation, RFA)：RFA術是目前治療實體瘤應用最廣泛的消融技術，其原理是將射頻電極在影像引導下穿刺入腫瘤組織中，在375～500 kHz的高頻交變電流作用下，腫瘤組織內的極性分子相互磨擦、碰撞而產生熱生物學效應，區域性溫度可達60～120 ℃，當組織被加熱至60℃以上時，可引起細胞凝固性壞死。RFA作為一種區域性微創治療手段, 已顯示出良好的療效和安全性而日益受到重視，2007年12月美國FDA公佈了肺部腫瘤RFA操作規範6。RFA消融體積取決於區域性射頻消融產生的熱量傳導與迴圈血液及細胞外液間的熱對流。
（二）微波消融術（Microwave ablation，MWA）：MWA一般採用915MHz或2450MHz兩種頻率，微波電場在交流電的作用下，腫瘤組織內的極性分子產生極高速振動,在短時間內產生高達60-150 ℃的高溫。由於輻射器將微波能集中在一定範圍內,故而能有效地輻射到所需靶區。MWA與RFA的能量相比，MWA可以產生更大的加熱範圍7。無論何種RFA電極（單電極/多電極/冷迴圈）的熱輻射直徑為2～4 cm，單個微波天線即可達到3、5 cm。微波熱輻射在肺內有更高的對流性和更低的熱沉降效應，對於體積較大的腫瘤，同時應用多個微波天線可以增加消融體積，並且多個天線之間接有協同作用，但是RFA放置多個電極會在各個電極之間產生電流乾擾而影響消融效率8。
（三） 冷凍消融術（Cryoablation）：隨著氬-氦冷凍消融裝置的發展和應用，冷凍消融術
也成為了目前治療實體瘤常用消融技術之一。其原理是高壓的氬氣可以冷卻至-140℃，當溫度低於-40℃時，可通過以下機制損傷靶組織：組織蛋白質變性，細胞內外滲透壓改變和“結冰”效應造成細胞裂解，微血管栓塞引起的組織缺血等9。用CT或MRI觀察到的冰球可以直接將消融區域與腫瘤邊界進行比較，使手術者能夠對臨近重要結構的腫瘤進行治療，可以測定冷凍損傷的邊界，這一邊界大致在冰球最外緣內側4-6mm範圍內。與射頻消融術和微波消融術不同的是，呼吸道的熱沉降效應並不影響冷凍消融的體積，與微波消融一樣，冷凍消融術使用多個探針可以治療體積較大的腫瘤。
（四）鐳射消融術（Laser ablation）：鐳射消融術是利用波長為1064nm的Nd：YAG鐳射，或一種連續波長（820nm）的鐳射作為能量源，通過鐳射與組織的相互作用，將光能轉化為熱能的一種熱消融技術。能量的傳導是通過插入瘤體內的帶鞘可調節光纖, 光子的傳輸引起組織加熱，從而引起蛋白質變性10。消融區大小受電極附近的組織炭化影響。用一種開放或閉合的冷卻系統對光纖進行冷卻，可使能量在組織中的儲備增加。另外，採用多個光纖插入瘤體可增加消融區範圍。
二、 區域性熱消融的適應症和禁忌症
（一）根治性治療適應症
1、原發性周圍型肺癌11-13：患者不能耐受手術或不願行手術治療或經其它區域性治療（如適形放療）復發後的單發病灶，且無其他部位的轉移，腫瘤最大徑≤3 cm。
2、轉移性周圍型肺癌11-13：某些生物學特徵顯示預後較好的肺內轉移瘤（如肉瘤、腎癌、結直腸癌、乳腺癌）。一側肺病灶數目≤ 3個 ，腫瘤最大徑≤ 5cm，無其他部位的轉移。
（二）姑息治療適應症
治療的目的在於最大限度減輕腫瘤負荷和減輕腫瘤引起的症狀，對於達不到根治性條件的患者，其適應症可以較根治性治療適當放寬。如腫瘤最大徑>5cm，可以進行多針、多點或多次治療，或與其它治療方法聯合應用；如腫瘤侵犯肋骨或胸椎椎體而引起的難治性疼痛，不必消融整個腫瘤，對區域性腫瘤骨侵犯處進行滅活，可達到良好的止痛效果14-15。
（三）區域性熱消融禁忌症11-13
1、病灶距離肺門≤1cm、治療靶皮距（指從穿刺點到達病灶穿刺通道的距離）＜2cm、無有效的穿刺通道。
2、病灶周圍感染性及放射性炎症沒有很好控制。
3、有嚴重出血傾向、血小板小於50×109 /L和凝血系統嚴重紊亂者（凝血酶原時間>18S，凝血酶原活動度＜40％）。
4、消融病灶同側惡性胸腔積液沒有很好控制。
5、肝、腎、心、肺、腦功能嚴重不全者，嚴重貧血、脫水及營養代謝嚴重紊亂，無法在短期內糾正或改善者，嚴重全身感染、高熱（>38、5℃）者。
6、晚期腫瘤患者KPS評分70及精神病患者不適合微波消融治療。
三、療效
（一）影像學評價
1、 CT: 消融治療後的即刻改變為CT值減低, 消融腫瘤周邊為不同衰減程度的同心圓包圍，稱為“帽徽現象”16。病灶增大,周邊呈現磨砂玻璃樣反應帶,這是由於加熱後正常組織的炎性滲出所致。Anderson等17建議周圍出現4、5 mm磨砂玻璃樣反應帶可作為完全消融的早期術後表現。術後1、3、6、12個月強化CT掃描的變化規律為：消融後1～3個月內病灶增大, 3個月後病灶逐漸縮小，其周邊環繞清晰銳利的強化環。如果治療病灶沒有明顯縮小,增強CT掃描後CT值沒有變化也提示治療有效，消融後約25％的病例可以出現空洞樣改變18。3個月後的療效評價中以CT最為方便實用。Casal等19提出使用改良的實體瘤療效評價標準(modified RECIST)評價消融後的療效。
2、PET-CT: 消融治療後腫瘤的形態學變化遲於代謝變化，因此PET-CT比CT判定療效更為準確20。通過比較治療前後腫瘤組織代謝情況的變化，可以準確判斷近期治療效果,為進一步的放療或再次消融治療提供更加精確的治療靶區。消融治療1個月內由於壞死灶周圍反應性充血、纖維組織增生尚未消失, 單純依據病灶的大小及密度的變化難以與殘留或復發腫瘤相鑑別，此時宜採用PET-CT評價療效19。Yoo21研究了26例早期NSCLC在治療後早期和6個月時進行18F-FDG-PET隨訪。發現早期PET掃描，尤其是消融後96小時內無法預測療效，6個月隨訪PET則可以預測療效，PET作為隨訪工具受限的原因是其空間分辨力較差以及由於消融後腫瘤周邊炎性反應所致周邊FDG活性明顯增高。
（二）、射頻消融
Hiraki22等應用經皮RFA治療20例Ⅰ期NSCLC（中位年齡75、6歲，腫瘤平均最大徑為2、4 cm，中位隨訪時間21、8個月），1、2、3年區域性控制率分別為72％、63％和63％，1、2、3年總生存率分別為90％、80％和74％，平均生存期為42個月。1、2、3年腫瘤特異性生存分別為100％、93％和83％。Simon等報道了一組153例患者經皮RFA治療的遠期療效23。其中NSCLC（n=75）的1、2、3、4及5年總生存率分別為78％、57％、36％、27％和27％。結腸癌肺轉移的1、2、3、4及5年總生存率分別為87％、78％、57％、57％和57％。腫瘤直徑≤3 cm的患者生存期具有明顯優勢（P＜0、002），中位進展時間為45個月；而腫瘤直徑大於3cm的患者，中位進展時間為12個月。Lencioni 24等組織了一項名為“RAPTURE”的多中心臨床研究，包括2001年7月至2005年12月間來自歐洲、美國和澳大利亞的7個臨床試驗中心，對106例肺癌患者共183個腫瘤病灶(直徑≤3、5 cm)進行前瞻性多中心臨床試驗（其中33例為NSCLC, 53例為直腸癌肺轉移, 20例為其他部位惡性腫瘤肺轉移）,所有患者均不適合外科手術切除和放、化療治療。結果顯示:NSCLC RFA後1年和2年生存率分別為70％和48％,其中Ⅰ期NSCLC 的2年腫瘤特異性生存率高達92％。結直腸癌肺轉移1年和2年生存率分別為89％和66％。其他惡性腫瘤肺轉移1年和2年生存率分別為92％和64％。Beland25報道79例經皮RFA治療NSCLC，平均隨訪17個月（1～72個月）,57％患者無復發；平均隨訪14個月（2～48個月），43％患者出現復發。中位無疾病生存期為23個月。Chua26等報告了一項前瞻性開放性經皮RFA治療結腸癌肺轉移的臨床試驗結果，148例患者中完全緩解、部分緩解、穩定及其進展分別為46％、26％、39％和16％；中位無進展生存11個月，中位總生存51個月；3年、5年生存率分別為60％、45％。Baere等27進行了一項多中心前瞻性研究， 包括60例肺部腫瘤患者（平均腫瘤數量≤5個、直徑<4cm）。100個腫瘤病灶中的97個經治療後總有效率為71％，隨訪18個月肺內無病生存率為34％。原發性肺癌患者18個月總生存率為76％，轉移性肺癌則為71％。Dupuy等28的一項前瞻性研究報道了24例非手術的I期NSCLC患者採用CT引導下的RFA治療，然後再給予放療（劑量為66Gy）。所有腫瘤均接受了溫度超過60℃的RFA，平均消融時間為6、8分鐘。平均隨訪時間為26、7個月，12、24、 60個月時的累積生存率分別為83％、50％、39％。國內劉寶東等29對不能手術的100例肺部腫瘤患者行RFA治療，全組總生存時間為13、0個月，1年生存率51、0％，2年生存率32、5％，原發性肺癌與肺轉移瘤相比無統計學差異（P=0、922）。I/II期肺癌的中位生存時間為28個月，1年生存率82、5％，2年生存率57、7％。
目前，大部分有關肺射頻消融的文獻為來自單一機構的研究結果。美國外科腫瘤學會牽頭由25個機構參與的一項前瞻性臨床試驗（觀察IA期NSCLC無法行外科手術的患者的2年生存率和區域性控制率--ACOSOG Z4033）正在進行中，該研究的最終結果將在2012年發表。
（三）微波消融
Wolf等30報道CT引導下經皮穿刺MWA治療50例患者（27例NSCLC，3例小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），20例轉移性肺癌）的82個肺部腫瘤，1年區域性控制率為67％，消融1、2和3年存活率分別為65％、55％和45％，存活率與腫瘤大小及有無腫瘤殘留無關。Carrafiello等31推薦在部分患者，MWA可以取代其他消融手段作為首選方式。MWA是近年來發展起來的一種熱消融技術，相對RFA，微波消融具有靶區溫度高、消融體積大、操作時間短、熱傳導特性好等優勢。作為新生治療手段，有關MWA治療肺部腫瘤的有效性和安全性的臨床資料仍有限，但是部分早期臨床試驗的結論令人鼓舞。國內劉阿茹等32對36例老年肺癌患者行微波消融治療 , CT顯示完全緩解率為17％ ,部分緩解率為75％ ,無變化及進展率為8％ , 半年生存率69％ ,1年生存率 36％。國內郭晨陽等33在CT引導下，使用單極微波輻射天線經皮經肺穿刺治療周圍型非小細胞肺癌47例。有效率（CR+PR）為65、96％。隨訪3～40個月，1年、2年及3年生存率分別為68、1％，46、8％，，27、7％。
（四）冷凍消融
Zemlyak等34對64例I 期NSCLC患者進行了一項隨機前瞻性研究，比較了外科切除、射頻消融和冷凍消融的療效。其3年生存率分別為87、1％，87、5％和77％，統計學無顯著性差異。 Wang等35報道CT引導下經皮穿刺冷凍消融治療187例肺部惡性腫瘤患者（89％的患者為晚期病變，且經常規治療均已失敗）。治療後6個月CT掃描顯示86％的腫瘤穩定或較治療前縮小。由於隨訪時間較短無法對總生存進行評價，但是在姑息減症方面，KPS評分顯示患者明顯受益（如食慾改善，體重增加）。Dawamura等36治療了22例患者中的22個轉移灶，獲得了80％的區域性控制率和89％的1年生存率。國內最大的一組報道為馮華鬆等37採用CT引導對 725 例肺部腫瘤患者及其 816 個病灶行經皮穿刺氬氦刀靶向冷凍消融治療。術後隨訪 0、5 年、 1 年、 2 年和 3 年, 患者生存率分別為 91％、 76％、 36％和 18％, 中位生存時間 17、8 個月。按TNM臨床分期分別統計24 個月的生存率, Ⅰ-Ⅱ期為 86％, Ⅲ期為21％, Ⅳ期為 10％。
以上這些臨床試驗結果顯示，儘管至今仍無遠期療效的隨訪結果，冷凍消融術治療原發性和轉移性肺內惡性腫瘤具有安全性高、區域性控制率好的特點。
（五）、鐳射消融
Rosenberg等38對鐳射消融術治療肺轉移瘤的遠期療效和安全性進行了評價。他們治療了64例患者的108個病灶，中位生存期為23、1個月，1,2,3,4,5年總生存率分別為69％，48％，30％，30％和18％。而在取得確切區域性控制的患者中（31/64），平均生存期達到32、4個月，1,2,3,4,5年生存率分別為81％，59％，44％，44％和27％。氣胸的發生率為38％，其中5％需要進行胸腔置管。3例患者出現3級或以上的副反應，包括1例出血，1例呼吸困難，1例遲發性肺炎和膿胸。
（六）消融和其它治療聯合
RFA與其他治療方法進行聯合是目前許多消融研究的內容之一，包括消融與外科、化療和放療等的聯合。前期研究已經證實與單獨應用放療相比較，聯合應用RFA與放療可以提高區域性控制率和生存率，而副反應無明顯增加。RFA與放療的聯合效果顯著。由於瘤體中心乏氧更明顯，對放療的敏感性更低，而RFA在腫瘤中心部分由於熱量傳導更容易，因此更有效，隨著熱輻射距離的增加，加熱所致的凝固性壞死作用逐漸減弱，造成腫瘤邊緣部分消融不完全。放療恰好可以彌補RFA的腫瘤邊緣部分殘留，尤其適合於消融後新生血管的炎性反應。外周的豐富含氧環境理論上可以提高放療的療效，由此形成的超氧化物陰離子和自由基可以造成DNA損傷，最終誘導細胞的凋亡。
Dupuy等28發表了一項研究，對24例I期NSCLC腫瘤（平均直徑3、4cm），先用RFA治療，然後進行放療（平均劑量為66Gy），研究表明2年、5年生存率分別為50％和39％。這一結果較單用RFA的5年生存率27％有所提高39。Grieco等40發表了一項41例患者進行RFA和MWA治療無法手術的Ⅰ/Ⅱ期NSCLC與外照射放療或銥近距離放療相聯合的研究。直徑小於3cm的腫瘤區域性複發率為11、8％（平均隨訪45、6個月），直徑大於3cm則為33、3％（平均隨訪34個月），外照射放療與近距離放療組比較無生存差異。消融與放療聯合組的毒性不明顯。國內聶舟山等41對31 例（Ⅲb 期或Ⅳ期）NSCLC患者經氬氦刀術後聯合分子靶向藥物（吉非替尼或厄洛替尼）進行了治療，同時用單獨行氬氦刀治療的 101 例 NSCLC為對照組。氬氦刀術後聯合靶向藥物治療後 0、5 年、1 年、2 年和 3 年生存率分別為 100％、87％、42％、23％。 對照組分別為 90％、71％、18％、8％。 兩組比較差異具有統計學意義（P<0、05）。國內杜顯峰等42對5項氬氦刀聯合放化療治療肺癌的研究進行了Meta 分析，2項研究顯示單純氬氦刀治療即可使瘤體縮小，但整體結果提示在氬氦刀治療的基礎上聯合放化療，並不能使瘤體進一步縮小。1項研究提示氬氦刀聯合術後化療，可提高患者1年生存率，但分析生存曲線後提示單純氬氦刀治療與氬氦刀聯合放化療對患者生存時間的影響無明顯差異。共2項研究比較患者術後KPS評分，均提示單純氬氦刀治療優於氬氦刀聯合放化療。對於晚期 NSCLC 患者，單純採用氬氦刀治療可改善患者生活質量，腫瘤原位複發率與傳統放化療相似，患者中位生存時間較傳統放化療無明顯差異；而氬氦刀聯合放化療並未顯示出更好的臨床益處，甚至使患者生活質量下降。
四、消融後併發症
（一）疼痛：在局麻條件下手術，一般均有不同程度的疼痛，如果疼痛劇烈，可以加大阿片類止痛藥物的用量（如皮下注射嗎啡），同時可以適量給予鎮靜劑（如咪唑安定緩慢靜脈注射）。手術後疼痛一般為輕度疼痛，很少出現中度以上的疼痛，可以用非甾體類藥物止痛。
（二）消融後綜合症：約2/3患者可能發生，主要是由於壞死物質的吸收和炎性因子的釋放引起。主要症狀為發熱（38、5℃以下）、乏力、全身不適、噁心、嘔吐等，一般持續3-5天，少部分可能會持續2-3周。這種情況對症處理即可，必要時除給予非甾體類藥物外，可以適量短時應用糖皮質激素（如地塞米松）。
（三）氣胸 ：消融後最常見的併發症為氣胸，發生率為10％～60％，其中需要胸腔閉式引流的不超過10％。Hiraki等43回顧分析了141例患者的392個腫瘤病灶，採用射頻消融治療224個病灶。其中氣胸的發生率為52％，11％需要放置胸腔引流管。他們分析了與氣胸發生相關的因素，發現男性、無肺部手術史、病灶位於下葉或中葉、腫瘤與胸壁間的距離以及腫瘤數目等與氣胸的發生有關。Noru-Eldin等44的研究得出了相同的結果，氣胸更常見於肺氣腫、年齡大於60歲、腫瘤小於1、5cm、腫瘤位於肺下葉以及消融路徑穿過的肺組織大於2、6cm或者穿過較大的葉間裂。Gillams等45應用多因素分析證實穿刺針或者電極穿過肺組織的長度是術後氣胸的獨立危險因素。大部分氣胸很容易治療，或者是自限性的，不需要干預即可自行癒合。如果患者經過胸腔引流仍然有氣體漏出，可以行胸膜固定術、氣管鏡下注入硬化劑、氣管內建入閥門等46。
（四）胸腔積液：消融後經常可以見到少量胸腔積液，後者被認為是機體對熱損傷的交感反應。需要穿刺/置管引流的胸腔積液發生率為1％～7％, Nour-Eldin等47報道導致胸腔積液發生的危險因素有：使用內部冷卻電極束、大病灶、病灶靠近胸膜（＜10 mm）、消融操作時間長等。
（五）出血：消融中出血的發生率在7～8％ 48，但是大咯血的發生率極低。由於消融本身可以使血液凝固，即使在穿刺中發生了少量出血，隨著治療的進行出血會逐漸停止，故在具體治療過程中出血的發生率並不高。
（六）腫瘤種植：Guihaire等49報道如果RFA中操作不當，可能會引發針道種植性轉移。如果初次穿刺得當，避免電極直接穿過腫瘤，可以避免種植性轉移的發生。有足夠的消融周邊安全帶並且在出針的過程中燒灼針道可以減少針道種植的風險。
（七）非靶區熱灼傷：包括非消融區域的熱灼傷，如腿部電極片部位及其對心臟起搏器導線及復律器的干擾。更具危險性的是對消融靶區周圍的組織（＜1 cm）的熱燒傷，包括氣管或者大血管等。消融前做好詳盡的計劃包括穿刺路線及最後電極的放置位置，可以避免對上述組織的損傷。
（八）感染 消融手術前要治療原有的肺部感染病灶。消融手術引起的肺部感染的發生率小於1％，消融手術後可以常規應用抗生素3天，有慢支反覆發作的患者適當延長使用抗生素的時間，若消融手術後5天體溫仍然>38、5℃，首先要考慮肺部感染，要根據痰液、血液或膿液培養的結果調整抗生素。如果發生肺部或胸腔膿腫可以置管引流並沖洗。另外，放療後患者易發生間質性肺炎，在此基礎上行消融術者更易繼發感染，要引起充分的注意。
（九）其他少見併發症：支氣管胸膜瘻，慢阻肺病情加重，急性肺損傷，空氣栓塞等均有報道50,絕大多數較輕,僅個別需特殊處理。尚無確切證據表明RFA可干擾起搏器等裝置。
綜上所述，對於早期NSCLC無法行肺葉切除的患者來說，目前存在著多種治療方法可供選擇。若腫瘤小於2cm，肺葉切除的5年生存率可達到89％。過去採用的三維適形外照射放療技術可獲得51％的2年生存率。新近發展的立體定向體部放療技術的3年生存率可高達60％。從臨床試驗的角度看，有關熱消融技術的研究報道較少，但是從目前研究的初步結果看熱消融技術治療肺部腫瘤的2年生存率已經達到48-80％。既往腫瘤專家傳統上將熱消融治療列為最後的手段，但是實際上熱消融治療肺部腫瘤，無論是原發性肺癌還是轉移性肺癌，都可以分為根治性、新輔助、姑息減症三大目的。目前該手段的有效性和安全性都已得到臨床驗證，需要進一步開展工作以改變腫瘤專家對熱消融的認知，使得該治療方法得以及時正確的應用。至於熱消融各種熱源方式的優劣性及其在某些患者群是否能夠取代手術、熱消融技術與其他治療手段聯合的療效等問題還有待於更大規模的多中心臨床試驗的證實。關於肺部腫瘤的治療，微創治療是未來的發展方向之一，其特點是創傷小、恢復快、安全、有效，並且操作便捷、適應人群廣泛。相信未來這一技術會在肺部腫瘤的綜合治療中得到越來越多的應用。
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