近一個多世紀來，人們已經接受這個概念：心外膜血管的阻塞性病變是導致心絞痛的主要原因。1974年，Gould KL和Lipscomb K研究發現，當冠狀動脈直徑狹窄＞80％時，血流量才會顯著下降，而預先使用小動脈擴張劑使冠脈血流量增大4～5倍後再行結紮，冠狀動脈直徑狹窄＞50％時血流量已顯著下降。這一實驗產生了冠狀動脈血流儲備的概念，並迅速轉化為臨床概念：冠狀動脈直徑狹窄≥50％為血流動力學意義的狹窄，≥85％為臨界狹窄，而後者又很快演繹為成缺血性狹窄的概念。因此，近40年來，臨床心臟病學家們形成共識：冠狀動脈直徑狹窄≥50％才可診斷為冠心病，≥85％的冠狀動脈臨界狹窄可引起心肌缺血，因此應進行介入治療。然而，隨著介入性冠狀動脈診斷和治療技術的普及，人們發現，許多有心肌缺血證據的患者冠脈造影顯示為冠脈的非阻塞性病變，即非阻塞性冠心病（CAD）。
一、非阻塞性冠心病的概念
所謂的非阻塞性冠心病定義為1支或多支血管直徑狹窄1％~49％為非阻塞性冠心病,而 1支或多支血管直徑狹窄≥50％為阻塞性冠心病。研究者收集了美國退伍軍人CART專案中的冠心病資料，該專案包含了冠脈造影和長期隨訪結果。共包括2007-2012年間37674例接受選擇性血管造影的患者，發現55.4％的患者為阻塞性冠心病，22.3％為非阻塞性冠心病。WISE研究結果提示，60％因胸痛或無創檢查發現有缺血證據的患者不存在影響血流的冠脈阻塞（至少有≥1條主支存在≥50％狹窄）。
長期以來，人們認為在心絞痛患者中，如果冠脈造影顯示正常或狹窄程度<50％則屬低危人群，預後良好。然而，近年來大樣本人群的長期隨訪研究否定了這一傳統觀點。Jespersen L等人對接受冠脈造影的11223例穩定性心絞痛患者和無症狀的5705例對照人群平均隨訪4.6年，發現冠脈造影顯示正常或狹窄程度<50％的患者的心血管事件率顯著高於對照人群。Lin FY等人對2583例因心絞痛症狀或心血管高危因素而行64排CT冠脈造影的患者隨訪3.1年，發現CT測量的冠脈狹窄<50％的患者的全因死亡率顯著高於ct檢查無冠脈狹窄的患者。美國退伍軍人cart研究發現，無冠心病患者的1年時心肌梗死發生率為0.11％，1支血管病變的非阻塞性冠心病患者為0.24％，2支血管病變者為0.56％，3支血管病變者為0.59％。在阻塞性冠心病患者中，隨著病變血管支數增加（或lmca），心肌梗死風險亦增加。無冠心病者的1年時死亡率為1.38％，1支、2支和3支血管病變的非阻塞性冠心病患者分別為2.02％、1.50％和2.72％。在多因素調整模型中，僅3支病變的非阻塞性冠心病與1年時死亡風險增加相關。這些研究顯示，冠脈狹窄程度<50％不能作為判斷患者預後是否良好的指標。
近年研究發現，缺血性心臟病亦可由非阻塞性冠心病引起。Lin F等人對163例心絞痛患者進行了多排冠脈CT造影和SPECT負荷試驗，發現105例患者有輕度冠脈狹窄，39例有明顯冠脈狹窄但僅15例有血流限制性狹窄且負荷試驗結果正常，這說明狹窄病變和缺血性心臟病之間並非一致。病理學研究已證實，急性冠脈綜合徵（ACS）的發病並非由於斑塊過大阻塞管腔，而是由於易損斑塊的破裂或糜爛繼發管腔內血栓形成導致。一項病理學研究發現，90％急性或慢性缺血性心臟病患者是由臨界冠脈狹窄導致的。研究發現，在212名ACS患者中，30.6％的患者冠脈造影正常或接近正常。1999年發表的GUSTOⅡb試驗對12142例ACS患者進行了冠脈造影，發現6.8％的男性和10.2％的女性ST段上抬型心肌梗死患者、4.2％的男性和9.1％的女性非ST段上抬型心肌梗死患者以及13.9％的男性和30.5％的女性不穩定性心絞痛患者，冠脈造影顯示為非阻塞性狹窄。識別冠狀動脈非阻塞型心梗（MINOCA）特點的相關研究也正在進行。研究者採用薈萃分析法對28份相關論文中的MINOCA患病率、臨床特徵和預後進行評估。結果顯示，MINOCA患病率為6％，患者年齡（中位數）為55歲，女性佔40％。然而，與阻塞性冠狀動脈疾病型心梗（MI-CAD）患者相比，儘管其他心血管危險因素相似，但MINOCA患者較年輕以及是女性的可能性更大，並且患有高脂血症的可能性更小。MINOCA患者12個月的全因死亡率低於MI-CAD患者（4.7％對比6.7％）。此外，對46份有關MINOCA基礎病理生理機制研究的論文進行定量評估，結果表明，心臟磁共振成像對典型心梗、心肌炎以及沒有顯著異常的檢出率分別為24％、33％和26％。在27％的MINOCA患者中可誘匯出冠狀動脈痙攣，以及在14％的患者中可檢出具有血栓形成傾向。
非阻塞性冠心病的根本原因很多，在許多情況下不同於阻塞性冠心病的病因。一些患者有大血管功能障礙伴痙攣性心絞痛，另一些患者有冠脈微血管功能障礙。Fearon等研究結果發現，在大多數非阻塞性冠心病卻出現心絞痛的患者中可以觀察到隱匿性冠狀動脈異常。在139例患者（平均年齡54歲，女性佔3/4）中，77％的心絞痛患者有冠狀動脈病變，44％有血管內皮功能障礙，21％有微血管病變，5％血流儲備分數≤0.8，58％存在心肌橋。WISE研究發現，將近50％無冠脈阻塞性胸痛的女性主要表現為冠脈微血管功能障礙（MCD），這類情況稱為心肌微迴圈障礙或微血管病變。Lee等研究發現，雖然冠脈造影顯示冠脈狹窄程度<50％，但仍有44％的患者存在內皮功能異常，有5％的患者ffr≤0.8則提示存在心肌缺血，21％患者冠脈微血管阻力指數≥25,即存在微血管功能障礙。< span="">
2013年ESC重新定義穩定型冠心病（SCAD），將阻塞性冠脈病變(冠狀動脈直徑狹窄≥50％)與非阻塞性冠脈病變包括冠狀動脈痙攣以及微血管功能障礙作為SCAD的共同機制。微血管功能異常已引起越來越多國內外學者的重視。
冠脈微血管病變並不出現動脈粥樣硬化的整體形態學改變，而是與血管的運動、生長、滲透性異常及炎症發生密切相關。傳統的冠脈疾病危險因素包括：高血脂、高血壓和糖尿病均可導致冠脈微血管功能障礙，其中包括微血管結構改變進而導致功能障礙。以下因素均能破壞微血管結構，引起微血管功能障礙：①急性冠脈綜合徵或血管再通後微栓塞造成的微迴圈管腔阻塞；②浸潤性心臟疾病造成的微血管壁滲透性增高；③肥厚型心肌病、高血壓引起的微血管重塑；④主動脈瓣狹窄、肺動脈高壓導致的血管稀疏和血管周圍纖維化。絕經後女性多存在高血壓、糖尿病、代謝綜合徵和肥胖等危險因素，冠脈小血管斑塊負荷比男性更重，更易造成微血管功能障礙。吸菸、高血脂、糖尿病導致的血管內皮功能障礙及肥厚型心肌病、高血壓導致的平滑肌細胞功能障礙和冠脈再通後植物神經功能紊亂等均能引起微血管功能障礙。女性妊娠相關的高血壓、代謝紊亂也會造成內皮功能紊亂，增加冠心病風險。血管外因素如主動脈瓣狹窄、肥厚型心肌病導致的壁外壓迫和主動脈瓣狹窄導致的舒張期灌注時間縮短是引起微血管功能障礙的。
二、非阻塞性冠心病的診斷
如果患者有心絞痛症狀，心電圖有異常表現，而冠脈造影沒有顯示阻塞性疾病，則非阻塞性冠心病患者應進行非侵入性試驗。非侵入性試驗包括：心電圖運動試驗、超聲心動圖負荷試驗、放射核素成像負荷試驗觀察心肌缺血的程度和範圍。隨著冠狀動脈造影和多排CT血管造影技術的迅速普及，很多醫院的上述三種負荷試驗幾乎陷於停頓，這種狀態必須改變。必須使廣大心臟病醫師認識到，血管造影技術所顯示的斑塊病變和心肌缺血並非同一概念，以前者推測後者將導致誤診和誤治。
在診斷微血管功能障礙的標準中，通過冠脈內多普勒血流速度分析進行內皮功能和冠脈血流儲備（CFR）的檢測來評估患者的冠脈微血管功能。CFR是冠脈血流對腺苷發生反應時的最大充血狀態與基礎狀態下血流量的比值，心肌內血流儲備的一致性減少（即微血管異常的一致性）能夠間接反映冠脈微迴圈功能損害。研究發現，當CFR<2.0提示冠脈微血管功能障礙。血流儲備分數（FFR）檢測是基於冠脈內壓力測量獲得的評價冠脈病變生理功能的引數，當FFR≤0.8提示心肌缺血，存在微血管功能障礙。Fearon等提出了一種新穎且相對簡單的定量評估微迴圈功能的指標，即微迴圈阻力指數（the index of microcirculator y resistance，IMR），並在動物模型中證實其與實際微血管阻力（true microvascular r esistance，TMR）有很好的相關性。隨後，在穩定期冠心病患者和接受急診PCI術後的STEMI 患者中證實其與TMR也有很好的相關性。研究發現，當冠脈微血管阻力指數≥25時，提示存在微血管功能障礙。
其他輔助檢查還包括：心血管磁共振成像（CMRI）：可同時獲得心臟解剖、心肌灌注與代謝、心室功能及冠脈成像的資訊，是一種較可靠評價心肌灌注缺損的方法。其他無創性檢查還包括正電子發射計算機斷層掃描（PET）、閘電路閃爍照相法等。
三、非阻塞性冠心病的治療進展
多項研究指出，對非阻塞性冠心病應制定積極的防治策略，從而減少冠心病患者的冠脈事件，降低死亡率至關重要。除了積極地改善生活方式外，應嚴格控制危險因素。對心絞痛症狀明顯者，應積極給予藥物干預以減少心絞痛發作。同時針對冠心病的二級預防進行積極的藥物干預。
1、危險因素的控制
1.1高血壓：研究發現，在非阻塞性CAD合併高血壓患者中，應用抗高血壓藥物能夠有效改善微血管功能障礙。研究發現，ACEI及ARB藥物能夠改善內皮依賴性的微血管功能異常，而二氫吡啶類CCB沒有發現有此功能。一項研究顯示非二氫吡啶類CCB如維拉帕米能夠改善微血管功能異常。
β受體阻滯劑：奈必洛爾通過啟用β3受體而發揮內皮保護作用，在非阻塞性冠心病治療中發揮作用。卡維地洛因其具有α受體阻滯作用，對微血管病變具有有益作用。在美託洛爾及阿替洛爾未見上述微血管保護作用。
抗高血壓治療對內皮依賴性的微血管的保護作用的研究較少。有PET研究顯示奧美沙坦能夠增加CFR，改善微迴圈功能障礙，而氨氯地平沒有此作用。另一項研究顯示，儘管維拉帕米和依那普利在降壓效果上相近，但前者能夠明顯改善內皮功能，進而改善微血管功能。這些研究說明，微血管功能改善是降壓藥物的降壓效果之外的作用。可能的機制包括：對血管平滑肌細胞的直接作用、抗氧化作用、改善血管的內皮功能及舒張功能，同時還具有改善自主神經系統功能作用。值得注意的是，近年來的研究揭示，高血壓患者出現CFR下降與是否存在左室肥厚及左室肥厚的程度高度相關，提示微血管功能障礙是左室重構及內皮細胞、平滑肌細胞功能改變的必然結果。
1.2 高脂血症：近年的研究顯示應用阿託伐他汀能夠顯著改善高脂血症患者的CFR，提示他汀類藥物能夠改善患者內皮依賴的微血管功能。儘管一些研究發現他汀類藥物能夠顯著改善內皮依賴的大的冠脈及外周血管的舒縮功能，但他汀類藥物能否改善微血管功能的研究尚缺乏系統的較大規模的研究證實。對於他汀類藥物改善微血管功能障礙的作用機制，除了其調脂作用外，調脂作用外的作用如抗炎、抗氧化的作用可能發揮作用。
1.3 糖尿病：與高血壓及高脂血症的研究相比較，糖尿病患者血糖控制與改善微血管障礙的研究相對較少。研究發現，2型糖尿病患者中應用優降糖或格列美脲聯合二甲雙胍，能夠顯著改善其內皮功能及增加冠脈的CFR。在1型糖尿病患者中應用胰島素能夠增加CFR，其長期療效有待觀察。
1.4 其他危險因素控制：晚近的研究發現，肥胖患者的減肥可以使雙嘧達莫誘導的冠脈血流量增加，而這種改善與脂肪細胞因子的增加相關。吸菸者的冠脈血流儲備明顯下降，而維生素Ｃ可以使吸菸者的CFR明顯改善。
2、控制心絞痛症狀
對於非阻塞性穩定型冠心病患者出現心絞痛症狀，應考慮給予藥物治療，以減輕心絞痛症狀，改善患者的生活質量。
2.1β-受體阻滯劑：由於β-受體阻滯劑能夠抑制交感神經興奮、減慢心率、減少心肌耗氧量及增加冠脈的灌注，在抗心絞痛中發揮重要作用，尤其是針對交感活性增高或心率較快的患者。有研究發現，與安慰劑或其他藥物比較，β-受體阻滯劑在非阻塞性冠心病患者合併微血管病變中能夠減輕心絞痛症狀，減少24小時動態心電圖中ST壓低的時間和次數。亦有研究發現，β-受體阻滯劑阿替洛爾對減少心臟X綜合徵患者心絞痛的發作頻率有效。
2.2鈣通道阻滯劑：在大血管痙攣性心絞痛中，推薦服用鈣通道阻滯劑。一項始於1988年的針對血管痙攣性心絞痛患者的研究顯示，鈣通道阻滯劑可改善患者生存質量，且患者不會出現梗死。Ohba K等研究發現，在微血管痙攣性心絞痛患者中應用鈣通道阻滯劑明顯減輕心絞痛症狀，在隨訪的47.8±27.5月中沒有發生不良心血管事件。在非阻塞性冠心病患者合併微血管病變中，目前推薦應用非二氫吡啶藥物如地爾硫卓進行抗心絞痛治療。複合型L、T型鈣通道阻滯劑咪拉地爾，可減少冠狀動脈血流緩慢綜合徵患者的心絞痛頻率。
2.3硝酸酯類藥物：硝酸酯類藥物由於能夠擴張靜脈減輕心臟前負荷及擴張冠脈，在冠心病的心絞痛治療中應用廣泛。然而，在非阻塞性冠心病合併微血管病變以及冠脈痙攣患者中，舌下含服短效硝酸酯類藥物作用有限。在日本的一項針對1429例血管痙攣性心絞痛患者的觀察性研究中發現，服用硝酸鹽與否對主要不良心血管事件的影響沒有差異（HR = 1.28；95％ CI，0.72-2.28）。在合併微血管病變應用硝酸酯類藥物有時效果欠佳，主要是硝酸酯類藥物對微血管擴張作用有限，有時還起到反作用，主要原因在於硝酸酯類藥物有時導致低血壓的發生，同時激活了交感神經系統，增快了心率。有報道顯示靜脈內或冠脈內注射硝酸酯類藥物能夠減少CRF。
2.4尼可地爾：具有ATP敏感鉀離子通道開放劑的作用，同時兼有擬硝酸酯類作用，能夠有效地擴張冠脈阻力血管，對非阻塞性冠心病合併微血管病變患者的心絞痛治療效果較好。IONA研究結果顯示尼可地爾能夠顯著降低穩定型心絞痛不良心血管事件的發生率。JCAD研究發現尼可地爾能夠顯著降低穩定型心絞痛全因死亡率35％，降低心血管死亡率56％。研究發現冠脈內注射尼可地爾減少ACS及非ACS患者無複流發生率，尼可地爾能夠改善穩定性冠心病患者的微血管功能。Yamabe等研究發現口服或靜脈內注射尼可地爾2周，能夠顯著減少24小時動態心電圖中ST壓低的時間和次數，減少心絞痛症狀持續時間。
2.5 伊伐佈雷定：伊伐佈雷定（ivabradine）為首個選擇性特異性心臟起搏電流（If）抑制劑，具有特殊的降低心率作用。臨床研究表明，其在治療穩定性心絞痛方面具有良好的療效和安全性。伊伐佈雷定能夠改善阻塞性冠心病患者的心絞痛症狀和心電圖缺血的變化，而在非阻塞性冠心病患者中，僅一項研究顯示，與安慰劑比較，伊伐佈雷定能夠非阻塞性冠心病合併微血管病變患者的心絞痛症狀。
2.6 曲美他嗪：曲美他嗪可抑制遊離脂肪酸的β氧化，使遊離脂肪酸代謝減少，從而使心肌以葡萄糖代謝為主產生能量，從而在產生更多的ATP，抑制酸中毒和鈣超載，進而改善心絞痛症狀。在一項雙盲對照研究中，曲美他嗪能夠顯著增加非阻塞性冠心病合併微血管病變患者的運動耐量，減少ST壓低的持續時間。
2.7雷諾嗪：脂肪酸部分氧化酶抑制劑,通過改變心臟代謝方式減少心臟需氧量，從而降低心絞痛發作的可能性。同時還具有抑制Na+內流，促進Ca+外流，從而減少細胞內鈣超載，擴張冠脈，改善心臟的舒張功能的作用。口服Ranolazine後不引起心率減慢和血壓下降。在一項穩定型心絞痛的負荷運動試驗表明，與安慰劑組相比，雷諾嗪顯著延長了運動試驗的持續時間，減少了每週發作心絞痛的次數和頻度，延長了出現ST段壓低的時間。在一項小樣本隨機對照研究中，20例非阻塞性冠心病合併微血管病變的女性患者應用雷諾嗪後，能夠顯著心絞痛症狀、增加患者的CRF。在另一項對照研究中，與安慰劑或伊伐佈雷定相比，45例微血管病變患者經過4周治療後，雷諾嗪能夠顯著減少心絞痛症狀，增加患者的運動耐量。
2.8茶鹼類藥物：茶鹼類藥物是腺苷受體拮抗劑，通過拮抗微血管病變部位的腺苷的分泌而增加冠脈CRF。Picano等研究發現，氨茶鹼能夠改善微血管病變患者心絞痛症狀，改善患者的運動耐量，尤其適合合併COPD患者。在一項研究中觀察到，靜脈注射氨茶鹼能夠明顯微血管心絞痛症狀及心電圖ST壓低程度。Radice等觀察到口服400mg的氨茶鹼能夠減輕運動誘發的微血管心絞痛症狀及心電圖ST壓低程度。
2.9α受體阻滯劑：冠脈阻力血管的收縮，加重了微血管功能障礙，而α受體阻滯劑由於能夠擴張冠脈，理論上講在微血管心絞痛中能夠發揮有益作用。Rosen等研究發現，α受體阻滯劑多沙唑嗪能夠增加冠脈血流儲備，而另一項研究Botker等發現多沙唑嗪並未能減輕心絞痛的症狀及改善ST壓低情況。α受體阻滯劑在微血管病變中的作用仍需研究證實。
3、非阻塞性冠心病的二級預防
2013ESC指南指出，冠心病的二級預防仍然適用於非阻塞性冠心病患者。然而，針對非阻塞性冠心病患者的二級預防不容樂觀。Dasari TW 等研究發現，在冠心病的二級預防中，與阻塞性冠心病患者比較，非阻塞性冠心病患者阿司匹林的應用相似，而他汀類藥物的應用較少。隨訪1年後發現，非阻塞性冠心病患者阿司匹林、他汀類藥物、ACEI、β-受體阻滯劑藥物應用比率明顯低於阻塞性冠心病患者。在開始及1年後非阻塞性冠心病患者的LDL-C的達標率要好於阻塞性冠心病患者。Manfrini O等研究發現，在非阻塞性冠心病患者中，β-受體阻滯劑使用率較高達77.8％，而ACEI藥物使用率較低僅為57.7％。Dasari TW等回顧性分析了2004-2007年在786家美國研究中心的1489745例冠脈造影患者的冠心病的二級預防情況，發現與阻塞性冠心病患者比較，在15.9％的非阻塞性冠心病患者中阿司匹林、他汀類藥物、β-受體阻滯劑和ACEIARB藥物應用明顯低於阻塞性冠心病患者（分別為72.7％ vs 90.9％, 60.0％ vs 80.3％,57.9％ vs79.4％,45.9％ vs 58.6％； P均<0.0001)。多變數分析發現，非阻塞性冠心病患者更加不願意應用的藥物依次為ACEIARB（OR 0.83，CI 0.80-0.86）、β-受體阻滯劑（OR 0.46，CI 0.44-0.47）、他汀類藥物（OR 0.45，CI 0.43-0.48）和阿司匹林（OR 0.37，CI 0.35-0.39）。
3.1 阿司匹林：在CONFIRM研究中，共有27125患者CT證實存在非阻塞性冠心病（直徑狹窄1~49％），觀察阿司匹林對非阻塞性冠心病的臨床預後的影響，隨訪了27.2個月觀察阿司匹林與全因死亡的關係，結果發現阿司匹林與降低死亡率無必然聯絡。雖然如此，專家仍然認為，根據冠心病的二級預防共識，如果沒有禁忌症，幾乎所有患者都應當長期服用阿司匹林，但應當告知患者服用的劑量和注意事項，提高效果，減少出血風險，阿司匹林推薦劑量為75-150mg/天，對於老年患者和胃病患者必要時使用PPI等預防措施。服藥期間避免酗酒。ACS患者和PCI術後患者應當聯合使用氯吡格雷。
3.2 他汀類藥物：他汀類藥物除了調脂作用外，具有保護內皮功能、抗炎、抗氧化作用，在冠心病二級預防中佔有重要地位。大量的詢證醫學已經證明使用他汀類藥物可以降低心血管再發事件和降低死亡率。同樣在CONFIRM研究中，觀察他汀類藥物對27125非阻塞性冠心病患者（直徑狹窄1~49％）的臨床預後的影響，隨訪27.2個月後結果發現，與正常對照組比較，非阻塞性冠心病死亡風險增加了6％，應用他汀類藥物後能夠顯著降了56％死亡率(HR 0.44，95％ 可信區間0.28-0.68， P=0.0003)，但對於無冠心病沒有斑塊者來說沒有益處。因此，應當常規使用他汀類藥物，儘量做到血脂達標，一般將LDL-C降2.6mmol/L(100mg/dl)，ACS患者降至70mg/dl。
3.3 β-受體阻滯劑：β-受體阻滯劑在心血管病的二級預防治療中有肯定的作用。冠心病心絞痛和心肌梗死患者使用β-受體阻滯劑有I類證據支援，若無禁忌症的心梗後患者使用β-阻滯劑，可明顯降低心梗複發率、改善心功能和減少猝死的發生。伴或不伴糖尿病的冠心病患者應用β-受體阻滯劑可降低死亡率、提高生存率。β-受體阻滯劑不僅可以減少心絞痛發作，改善生活質量，更重要的是可以減少心肌梗塞後患者的再梗死率和猝死率，因此，β-受體阻滯劑是治療冠心病的基本用藥，在使用β-受體阻滯劑藥物時，除了避免禁忌症外，應當注意心率和血壓，選擇合適的劑量。
3.4 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI):對於冠心病患者應當使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），ACEI有助於改善內皮、保護心臟功能、預防心室重構等作用，對於伴有冠心病合併心臟功能不全的患者應當長期使用ACEI，同樣應當根據血壓等選擇合適的藥物和劑量。Manfrini O等研究發現在非阻塞性冠心病患者中ACEI藥物治療能夠明顯降低6個月的死亡率（OR 0.31）。
四、結語
與非冠心病相比，非阻塞性冠心病的心血管事件明顯增加，因此，對非阻塞性冠心病應給與足夠的重視。正確診斷、積極防治至關重要。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。