慢性蕁麻疹(CU)的嚴重性和臨床型別變化很大，因此治療方案應個體化。與其他過敏性疾病一樣，如果確定有特異性的誘發因素，治療應包括避免誘發因素。
臨床上用於治療蕁麻疹的常用藥物是抗組胺藥。第一代抗組胺藥(如撲爾敏、賽更定等)可有效減輕症狀和皮損數目，但常有鎮靜(嗜睡)和抗膽鹼等副作用，限制了其長期和白天使用。第二代抗組胺藥(如氯雷他定)的鎮靜作用弱，是目前臨床上治療的一線藥物。一般建議連續、規則服用3-6個月，然後逐步減量。對於單用一種藥物不能有效控制症狀這，可考慮劑量加倍、聯合其他不同型別抗組胺藥物等方案。
部分研究證實H1受體阻滯劑和H2受體阻滯劑聯合治療CU比單用H1受體阻滯劑有效。但也有研究未證實這一效果。部分有效的病人可能與H2受體阻斷後導致血中H1受體拮抗劑的水平升高有關，因此這種治療方案值得進一步研究。
對抗組胺藥物(聯合和高劑量)無反應者，可考慮激素。目前沒有大規模雙盲安慰劑對照的研究觀察慢性蕁麻疹長期使用激素的有效性和安全性。由於可能的副作用，激素的應用一般限於急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹急性發作的患者。標準的起始劑量為0.5-1.0mg/kg/d，隨後逐漸減量到能夠維持效果的劑量。隨著治療時間的延長，出現激素誘發的副作用的機會增加，因此應仔細考慮風險和收益。
甲狀腺素在CU的治療價值仍未確定。靜脈內注射γ球蛋白、血漿置換和環保菌素已顯示在部分研究中對蕁麻疹有效。在重症蕁麻疹特別是自身免疫性、對藥物治療無反應這可考慮上述治療。秋水仙鹼和 氨苯碸據報道對頑固性蕁麻疹和蕁麻疹性血管炎有效。有一些個案報道了抗IgE抗體和抗白三烯製劑對部分病例有效，但缺乏大規模的臨床研究，因此其作用仍有爭議。
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