IgA 腎病(IgAN)是世界範圍內最常見的腎小球疾病。然而，原發性 IgAN 的治療方案很大程度上仍然是基於專家共識或級別很弱的證據。缺乏大型的隨機對照試驗(RCT)為 IgAN 提供確切的免疫抑制方案。最近關於腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實踐指南中幾乎所有與 IgAN 有關的推薦意見和建議都是低級別的證據。
香港大學瑪麗皇后醫院的黎嘉能教授和唐智偉教授為此在 Kidney Disease 雜誌上撰寫了一篇關於 IgAN 治療的循證醫學方面的綜述，我們一起來學習一下吧。
一、非免疫抑制治療
阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)是 IgAN 的主要非免疫抑制治療。
Cheng 等人在 11 項 RCT 研究中分析了 585 例患者，其中 7 項試驗使用安慰劑或不治療做對照，4 項試驗使用其它降壓藥作對照。與對照組相比，使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)治療具有顯著的腎臟保護效應並降低蛋白尿。
一項薈萃分析回顧了 6 項 RCT 研究共計 109 例患者，結果顯示：在降低每日蛋白尿方面，ACEI 和 ARB 聯合治療並不優於 ACEI 或 ARB 單獨治療，高鉀血癥風險沒有增加。聯合治療對腎臟結局的長期效應還不清楚。另一項薈萃分析納入了 27 項 RCT 研究總計 1577 例患者，使用 ACEI、ARB 或兩者聯用 vs 其它降壓藥，其它藥物或安慰劑。
結果顯示：阻斷 RAS 的獲益似乎大於對 IgAN 患者的危害。但是這項薈萃分析未能證明使用任何一種降壓藥除了控制血壓之外所獲得的益處，沒有評價主要的腎臟和 / 或心血管終點事件或長期的死亡率風險。
阿利吉侖是相對新型的口服的直接腎素抑制劑(DRI)，已在高血壓和糖尿病腎病治療中有所使用。Tang 等人招募了 25 例在接受了最大推薦劑量的氯沙坦(100 mg/ 天)治療後仍有持續蛋白尿(24 h 尿蛋白 >1 g/ 天)的 IgAN 患者，進一步接受 DRI 治療。阿利吉侖治療 12 個月後平均降低尿白蛋白 / 肌酐比值 26％，在 24％ 的患者中降低蛋白尿幅度 ≥ 50％。阿利吉侖治療與顯著降低血漿中腎素活性，血清 IL-6 和 TGF-β水平有關。值得注意的是，在 24％ 的患者中發現了短暫的高鉀血癥。
來自香港的另一組研究者研究了 22 例儘管接受了 ACEI 或 ARB 治療但仍有持續蛋白尿的 IgAN 患者。患者被隨機分至口服阿利吉侖組或安慰劑組治療 4 個月，然後經過洗脫期後再相互交換到另一組。在經過 4-16 周的治療後，阿利吉侖組較安慰劑組蛋白尿水平顯著更低。阿利吉侖治療導致了 eGFR 和收縮壓中度但顯著性的降低。在這些患者中未發現嚴重的高鉀血癥(>6 mmol/L)。
這兩項預實驗提示阿利吉侖，一種 DRI，在接受 ACEI 或 ARB 治療後仍有持續蛋白尿的 IgAN 患者中具有降蛋白尿效應。還需要更大型的 RCT 研究來證實直接抑制腎素的腎臟保護效應。
RCT 證據還不夠強有力的證據包括魚油、抗凝治療和扁桃體切除術等任何其它非免疫抑制治療措施的有效性。
二、免疫抑制治療
既往一項納入了 13 項 RCT 研究共計 623 例患者的薈萃分析認為免疫抑制劑是一個有希望的策略，需要進一步研究這一方法。這一領域的研究和許多其他腎臟病一樣，被疾病緩慢進展的本質(10 年生存率超過 85％)，顯著的患者異質性和缺乏酷似人類 IgAN 的動物模型所阻礙。
1、糖皮質激素
相對大量的有關糖皮質激素的資料是由日本研究人員在早期貢獻的。一項納入了 7 項 RCT 研究共計 386 例患者的薈萃分析提示糖皮質激素對保護腎功能和降低蛋白尿具有顯著效應，但是需要關注其胃腸道反應。
另一項納入 15 項準隨機對照和非對照試驗共計 1542 例患者的薈萃分析提示糖皮質激素治療與蛋白尿減少和顯著降低終末期腎臟衰竭的風險有關。此外，亞組分析還揭示了長期激素治療較標準治療和短期治療更有效。
最近一項納入 9 項試驗共計 537 例尿蛋白排洩 >1 g/ 天並且腎功能正常的患者的薈萃分析提示，大劑量而且短期的激素治療具有顯著的腎臟保護作用，而小劑量且長期的激素使用沒有此作用。
腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實踐指南提示：在優化的支援治療基礎上使用糖皮質激素提供的額外獲益的證據級別較低。KDIGO 工作組推薦在已足量使用 ACEI 或 ARB，血壓控制良好後仍持續蛋白尿 >1 g/ 天，且 GFR>50 ml/min/1.73m2 的患者中可以接受 6 個月療程的激素治療。
一項旨在確定 IgAN 中激素治療的有效性和安全性的多中心的臨床試驗正在進行中。
最近，一項歐盟的 VALIGA 研究納入了 13 個國家涵蓋了 IgAN 整個疾病譜的 1147 例患者。中位隨訪 4.7 年，86％ 患者接受 RAS 阻斷劑治療，42％ 患者接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療。根據 IgAN 的牛津病理分型進行腎臟病理分類，具有獨立預測價值的病理 MEST 積分被糖皮質激素或免疫抑制劑治療所降低。
回顧性的亞組分析比較了糖皮質激素聯合 RAS 阻斷劑治療的患者與僅僅只接受 ACEI/ARB 治療的相匹配的患者，證實前者具有降低蛋白尿和延緩腎功能減退速率的作用。這些獲益延伸至 eGFR ≤ 50 ml/min/1.73m2 的患者中，與蛋白尿的嚴重程度成比例的增加。
2、環磷醯胺聯合糖皮質激素
世界範圍內數個研究組提供了糖皮質激素衝擊治療聯合環磷醯胺靜脈或口服治療延緩晚期 IgAN 進展的證據。這些研究均提示環磷醯胺和激素的聯合治療可能使腎衰竭風險非常高的患者(也就是那些 GFR 降低進展非常快和 / 或新月體損害很嚴重的患者)受益。
由於副作用，在有真正新月體形成或急進性腎小球腎炎的 IgAN 患者中短期使用環磷醯胺聯合糖皮質激素治療是合理的。腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實踐指南提示相似的方案(低質量的證據)。
3、扁桃體切除術聯合糖皮質激素
長久以來，扁桃體切除術是 IgAN 的一個治療選擇，旨在移除有關來源的病原體，這些病原體可以在扁桃體隱窩裡繁殖，巨噬細胞和 B 細胞可以在扁桃體濾泡裡繁殖。這種特異性抗原的挑戰被認為引起超常的 IgA 合成，因為來自 IgAN 患者扁桃體的淋巴細胞較對照者表現出產生較高的二聚體和未糖基化的 IgA1。
在日本，扁桃體切除術 / 激素衝擊治療常用於治療早期預後較好的 IgAN 患者。最近一項納入 7 項非隨機性研究(6 項來自日本，1 項來自中國)共計 858 例患者(534 例進行了扁桃體切除術，324 例未切除)的薈萃分析顯示扁桃體切除術無論聯合標準激素治療還是激素衝擊治療，均比單用扁桃體切除術或單用激素治療有更高的緩解率和有利的長期有效性(經過 5 年隨訪和 10 年隨訪獲得資料)。
除了日本之外，扁桃體切除術的獲益基本上不那麼令人印象深刻。一項納入 61 例白人患者的回顧性綜述分析顯示，經過 20 年隨訪，扁桃體切除術並沒有改變疾病進展的速度。
最近，一項匈牙利的研究納入了 166 例未行扁桃體切除術的 IgAN 患者和 98 例接受了扁桃體切除術的患者，研究結果提示扁桃體切除術可能延緩了腎臟病進展，尤其是有肉眼血尿的患者。一個有趣的發現是，扁桃體切除術後血清半乳糖缺乏的 IgA1 水平降低表明顎扁桃體是產生半乳糖缺乏的 IgA1 細胞的主要場所。
然而，扁桃體切除術在 IgAN 中的臨床有效性被最新的兩項研究完全給毀了。Sato 等人發現在腎移植術前進行扁桃體切除術並不能影響 IgAN 的復發。更重要的是，日本第一項全國多中心的 RCT 研究未能證實扁桃體切除術聯合激素衝擊較單用激素衝擊有任何有益效應。在一項納入 112 例中國患者的佇列研究中，扁桃體切除術並不獨立與臨床緩解相關，也不改善腎臟生存率。
2010 年腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實踐指南不推薦對 IgAN 患者進行扁桃體切除術(低質量的證據)。
4、鈣調磷酸酶抑制劑
在 IgAN 中使用環孢黴素的早期經驗並不有利。接受環孢黴素聯合激素治療的患者較單用激素治療的患者蛋白尿水平降低幅度更大，在病理較輕的患者中緩解率更高，但是聯合治療會出現腎功能較基線血清肌酐水平升高和暫時性腎功能惡化。此外，聯合治療組發生嚴重感染的患者也更多。由於潛在腎毒性，這些資料阻礙了環孢黴素在 IgAN 中的濫用。
關於其它鈣調磷酸酶抑制劑(如他克莫司)的資料非常少。Zhang 等人報道了在 14 例難治性 IgAN 患者中使用他克莫司誘導了蛋白尿的緩解，並認為可能是通過穩定足細胞骨架介導的。Kim 等人證實，在血壓正常的 IgAN 患者中他克莫司有效地降低了蛋白尿，並認為他克莫司可以作為不能耐受降壓藥物的患者糖皮質激素和 ACEI/ARB 之外的替代治療。
5、硫唑嘌呤(Aza)
一項隨訪 10 年納入 74 例 IgAN 患者的回顧性分析顯示長期使用 Aza 聯合小劑量潑尼鬆治療相較於未治療的對照組不能改變臨床病程。但是在大量蛋白尿(>3 g/ 天)和基線血清肌酐 1.4-2.5 mg/dl 的患者亞組分析中，這一免疫抑制方案較對照組降低了血清肌酐水平翻倍的風險(27％ vs 78％)，還延緩了進展至終末期腎衰竭(17％ vs 55％)。
日本兒科 IgAN 治療研究組將新診斷的 78 例 IgAN 兒童隨機分為接受潑尼鬆龍，Aza，肝素 - 華法林和雙嘧達莫聯合治療或僅僅只聯合肝素 - 華法林和雙嘧達莫治療。包括了 Aza 的治療降低了尿蛋白和血清 IgA 水平。該研究的缺點在於缺乏基線蛋白尿和肌酐清除率的資料以及兩組血壓控制的資料。
義大利一項納入 207 例患者的前瞻性隨機研究顯示，在蛋白尿 ≥ 1 g/ 天，血漿肌酐 ≤ 2.0 mg/dl 的 IgAN 患者中，在糖皮質激素基礎上加用 Aza 較單用糖皮質激素，在腎臟生存方面不能獲得額外的益處。有趣的是，在同一患者佇列中，研究者們觀察了血漿肌酐 ≥ 2.0 mg/dl 的患者。兩組患者 6 年的腎臟生存率相似。在 Cox 分析中，在慢性腎功能不全的患者中，加用 Aza 雖然增加了副作用，但可能較單用糖皮質激素輕度的更加有效。
因此目前的資料建議加用 Aza 治療性優勢有限，並且可能有潛在的毒性。
6、嗎替麥考酚酯(MMF)
到目前為止，在 IgAN 中使用 MMF 發表了 6 項 RCT 研究，爭議多於共識。雖然這些試驗產生了相互矛盾的結果，但它們在患者的選擇和治療療程上有顯著的差異，值得注意。
總的來說，MMF 似乎在中國人中降低蛋白尿有效，但在白人中不一定有效。因此種族差異可能是這些試驗觀察到不同結果的一個可能原因。另一個可能的原因是不同研究中納入的患者病變程度不一樣，可能在嚴重的 IgAN 病變患者中 MMF 獲益的有利結果更多。
除了減少 IL-6 產生和系膜與 IgA 結合，MMF 還可能通過其它機制減輕 IgAN 的病變。最近的一項研究顯示黴酚酸(來自於 MMF)可以上調核心 1β3-Gal-T 細胞特異性分子伴侶(Cosmc)的表達，因此逆轉 IgAN 患者外周淋巴細胞中異常 O- 糖基化的 IgA1 水平。Cosmc 表達受損和異常 O- 糖基化缺乏的 IgA1 在 IgAN 的致病機制中起到重要作用。
關於 MMF 在 IgAN 中的有效性還需要進一步的觀察和研究來提供更確定的答案。
2012 年腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實踐指南不推薦在 IgAN 患者中使用 MMF(低質量的證據)。
三、其它治療方法
體外研究顯示過氧化物酶體增殖活化受體 -γ(PPAR-γ)激動劑通過下調血管緊張素 1 型受體的表達，能夠減輕 IgAN 活化的腎小管上皮細胞中的炎症反應。予以 PPAR-γ和 ARB 的雙重治療，在減輕腎小管上皮細胞中的炎症反應和血管緊張素Ⅱ訊號方面能夠提供協同效應，並且這種治療獲益在 IgAN 的動物模型中也得到證實。
在 16 例患者中予以針對回盲部腸道 Peyer’s 結的布地奈德灌腸治療 6 個月，接著觀察 3 個月，結果顯示能降低蛋白尿 23％，並且中等程度的增加 GFR 8％。基於這些令人鼓舞的結果，正在歐洲計劃開展一項多中心Ⅱb 期的試驗。
在 24 例未接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療的 IgAN 患者中研究了他汀類藥物腎臟保護作用的多效性。經過一年的他汀類藥物治療，雖然蛋白尿沒有明顯的降低，但是 eGFR 增加了 8％。
包括替代途徑和凝集素途徑在內的補體活化在 IgAN 致病機制中起重要作用。Rosenblad 等人給予由於難治性免疫抑制治療，疾病快速進展導致腎衰竭的 IgAN 患者依庫利珠單抗(抗 C5)治療，結果使得腎功能穩定並降低蛋白尿。在停止治療後腎功能迅速惡化，在一劑依庫利珠單抗治療後腎功能又暫時恢復。
脾酪氨酸激酶(SYK)是一種參與免疫受體細胞訊號下游通路的細胞內蛋白酪氨酸激酶，其在 IgAN 中的潛在作用還在研究之中。在 IgAN 患者的腎活檢標本中觀察到總的和磷酸化的 SYK 表達增加，藥理性的抑制 SYK 或用 siRNA 敲除 SYK 顯著降低了暴露於從 IgAN 患者中分離的 IgA1 的人系膜細胞中致炎症介質的增生和合成，還抑制了系膜細胞增生。目前正在進行一項 RCT 來研究 fostamatinib(一種選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑)在 IgAN 患者中的臨床效用。
四、不同臨床情況下的治療推薦意見
1、急進性血管炎型
該型的特點是病史很短並且腎功能迅速惡化。腎活檢顯示新月體形成 >50％ 的腎小球。儘管有單核細胞浸潤，但慢性小管間質性萎縮和纖維化不突出。應合理使用激素衝擊治療後序貫口服激素聯合短期靜脈 / 口服環磷醯胺治療。
2、IgAN 和微小病變腎病重疊綜合徵
該型的特點是腎病綜合徵的病史很短並且腎功能正常惡化。腎活檢顯示除了系膜區 IgA 沉積外，腎小球和腎小管病理改變很輕。這些患者應該當做微小病變腎病治療，使用糖皮質激素並緩慢的減少劑量。在最近的一項中國患者的佇列研究中證實了這一方法的有效性和安全性。該型的臨床表現類似微小病變腎病，容易復發，但是慢性腎損害少見。
3、表現為鏡下血尿，顯著但非腎病範圍蛋白尿，高血壓和不同程度腎衰竭的典型患者
對那些蛋白尿 <1g egfr="">60ml/min/1.73m2)，血壓正常(BP<125/75mmHg)的患者，主要的治療方法是長期定期隨訪以檢測腎臟病進展和高血壓。首選旨在降低蛋白尿 <1g/ 天的優化支援治療。
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