一、靶向藥物的個體化治療
(一)EGFR-TKI
EGFR 基因敏感突變型肺癌是 21 世紀肺癌臨床研究的最重大發現，EGFR 基因是肺癌眾多驅動基因中目前研究最多、證據最充分、瞭解最透徹的 1 個分子靶點，以 EGFR 為靶點的治療已經應用於晚期 NSCLC 的各個階段。
1、二、三線治療：在最初的非選擇性人群中，以安慰劑為對照的 ISEL 研究顯示，EGFR-TKI 吉非替尼治療一線化療失敗的晚期 NSCLC 患者的總生存並不優於安慰劑組。
2003 年開始了吉非替尼治療區域性晚期或轉移性 NSCLC 在中國的註冊臨床研究，結果顯示吉非替尼對中國 NSCLC 患者的療效優於西方人種，和日本人接近。
隨後的研究發現，EGFR 基因外顯子 19 缺失和外顯子 21 的 L858 突變是吉非替尼治療有效的原因，從而開啟了 NSCLC 以 EGFR 基因敏感突變為指導的靶向治療時代。BR21 和 INTEREST 的研究結果則進一步確立了 EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二、三線治療中的地位。
2011 年，晚期 NSCLC 治療的一個重要進展是浙江貝達藥業有限公司研製的國產新藥鹽酸埃克替尼(商品名：凱美納)的上市。該藥是具有完全自主智慧財產權的一類新藥，是全球第 3 個上市的 EGFR-TKI。
由全國 27 家單位參加的 ICOGEN 試驗，是全球第 1 個與經典的 EGFR-TKI 吉非替尼進行的頭對頭臨床試驗，以評價埃克替尼和吉非替尼治療一線化療失敗的晚期 NSCLC 的療效和安全性。The LANCET Oncology(《柳葉刀・腫瘤》雜誌)同時發表述評，高度評價埃克替尼和中國抗腫瘤藥物的研發。
ICOGEN 試驗結果顯示，埃克替尼組和吉非替尼組患者的無進展生存期(PFS)相當，分別為 4.6 個月和 3.4 個月(P=0.130);埃克替尼的安全性更好，藥物相關不良事件的發生率分別為 61％ 和 70％(P=0.046)，皮疹的發生率分別為 19％ 和 28％ (P =0.033)，更適合於中國患者。
此外，研究者還對該研究中獲得的 134 例入組患者的腫瘤組織標本進行了 EGFR 基因突變檢測，結果顯示 68 例發生 EGFR 基因敏感突變，突變率為 51％，EGFR 突變型和野生型患者的中位 PFS 分別為 6.3 個月和2.3 個月，差異有統計學意義(P<0.001)。< span="">
2013 年，TAILOR 和 DELTA 研究結果顯示多西他賽在 EGFR 野生型晚期 NSCLC 的二、三線治療中的中位 PFS 均優於厄洛替尼。CTONG0806 研究也證實培美曲塞在晚期 NSCLC 的二線治療中療效優於吉非替尼。上述研究結果提示檢測 EGFR 基因突變狀態對指導 NSCLC 二線以後的治療具有重要意義，這也是今後 EGFR 基因突變狀態檢測的發展方向。
2、一線治療：日本研究者首先在 16 例 EGFR 基因敏感突變的患者中應用吉非替尼治療，其有效率達到 75％ ，由此開啟了 EGFR 基因敏感突變患者靶向藥物治療的Ⅲ期臨床研究時代。
IPASS、NEJGSG、WJTOG3405、First-SIGNAL、OPTIMAL、EURTAC 及 LUX-Lung3 的研究結果均顯示，EGFR 基因敏感突變陽性患者在一線治療時採用 TKI 治療的療效明顯好於傳統含鉑兩藥方案化療。
對於 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 患者，EGFR-TKI 在 PFS、生活質量及耐受性方面具有顯著性優勢，由此確立了 EGFR-TKI 在 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者一線治療中的地位。
正在進行的 COVINCE 試驗是一項針對 EGFR 基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗(臨床試驗編號：NCT01719536)，對比埃克替尼與培美曲塞聯合順鉑一線治療後培美曲塞維持治療的療效和安全性。
這項研究是全球第一個 EGFR-TKI 與目前療效和安全性最好的肺腺癌化療方案一線化療後續再維持治療的臨床研究，以回答在維持治療的情況下，埃克替尼的療效是否優於化療。目前該研究的患者入組已經結束，期待早日看到其研究結果。
3、維持治療：EGFR-TKI 在晚期 NSCLC 二線、三線和一線治療中的地位得到確定的同時，人們也進行了一線傳統化療後維持治療的探索，比較有代表的是 EORTC08021、WJTOG0203、SATURN 和 INFORM 試驗;
這些試驗均未選擇 EGFR 突變患者為入組的先決條件，雖然進行了 EGFR 基因突變狀態與臨床療效關係的回顧性研究，也證實了 EGFR 突變患者 EGFR-TKI 維持治療後的 PFS 延長，但患者例數較少。遺憾的是，到目前為止還沒有 EGFR 基因敏感突變患者應用 EGFR-TKI 進行維持治療的前瞻性臨床研究。
4、輔助治療：EGFR-TKI 治療能否從延長晚期 EGFR 基因敏感突變型肺癌的 PFS 和總生存期(OS)到提高手術患者的治癒率是一個備受關注的研究方向。始於 2002 年的 NCIC CTG BR19 研究結果顯示吉非替尼輔助治療 2 年與安慰劑相比總體人群的 OS 和 DFS 都無顯著差異。
2014 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會公佈的 SELECT 研究結果顯示，厄洛替尼輔助治療 2 年的中位 DFS 率達 89％。我國一項小樣本 EGFR 敏感突變的Ⅲa 期伴 N2 淋巴結轉移患者的Ⅱ期探索性研究，對照組為培美曲塞聯合卡鉑輔助化療，試驗組為培美曲塞聯合卡鉑化療後口服 6 個月吉非替尼，兩組患者的 PFS 差異顯著(39.8 比 27.0 個月)。
中國醫學科學院腫瘤醫院正在組織開展一項前瞻性研究，入選Ⅱ-Ⅲa 期的 EGFR 敏感突變的手術切除 NSCLC 患者，常規輔助化療後接受埃克替尼或安慰劑治療 2 年，探討此類患者的長期受益(臨床試驗編號：NCT01405079)。
5、EGFR-TKI 耐藥患者的治療：EGFR-TKI 耐藥分為兩種情況：一是原發性耐藥，指使用 EGFR-TKI 後未曾出現過臨床獲益;二是獲得性耐藥，指接受 EGFR-TKI 治療有效後又惡化。
目前，有關 EGFR-TKI 獲得性耐藥的機制包括 EGFR 基因 T790M 點突變、MET 基因擴增、磷脂醯肌醇 -3- 激酶(PIK3 CA)基因突變、EGFR 基因擴增以及轉變為小細胞肺癌(SCLC)，但仍有部分患者的耐藥機制尚不明確。
針對已知耐藥機制的患者採取的治療策略主要為研發第 3 代 EGFR-TKI。AZD9291 是針對 T790M 研發的第 3 代 EGFR-TKI，其初步研究結果顯示 AZD9291 在接受 EGFR-TKI 治療後獲得性耐藥的 NSCLC 患者的客觀緩解率(ORR)為 69％，並且顯示出對 T790M 突變患者有更好的療效。
針對其他耐藥機制如 MET 擴增(Cabozantinib、LY2875358 和 INC280)、HER2 擴增(Dacomitinib)、PIK3CA 突變(BKM1120)以及 ERK 擴增(Selumetinib)的藥物目前仍處在研究階段。
6、發展方向：對於 EGFR 基因敏感突變陽性的晚期肺癌患者，EGFR-TKI 是否可以與化療、血管靶向治療、免疫治療聯合以進一步提高療效也值得關注。
NEJ005 / TCOG0902 是比較同期與序貫吉非替尼和化療一線治療 EGFR 基因敏感突變 NSCLC 的Ⅱ期隨機研究，初步結果提示，對於初治 EGFR 基因突變陽性患者，吉非替尼單藥或吉非替尼為基礎的同步聯合化療，相比化療後的吉非替尼維持或序貫治療可能是更好的選擇。
J025567 研究的初步結果則顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療晚期 EGFR 基因敏感突變陽性 NSCLC 的 PFS 明顯優於厄洛替尼單藥治療組。厄洛替尼聯合程式性死亡受體(PD-1)抑制劑 Nivolumab 治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者的安全性和緩解率研究正在開展中(臨床試驗編號：NCT01454102)。
對於 EGFR 基因敏感突變陽性患者，以 EGFR-TKI 為基礎聯合化療或其他治療，可能是進一步提高此類患者臨床療效的重要研究方向。相信隨著研究的深入，上述問題都會逐漸清晰起來。
(二)棘皮類微管相關樣蛋白 4- 間變性淋巴瘤激酶(EMLA-ALK)融合基因抑制劑
克唑替尼是繼 EGFR-TKI 之後、NSCLC 分子靶向治療發展歷程中的一個重要的里程碑，分別於 2011 年和 2013 年被美國食品與藥品管理局(FDA)和中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批准上市，用於治療 EMLA-ALK 表達的區域性晚期或轉移性 NSCLC 患者。
克唑替尼是 2005 年合成的 cMET 和 ALK 的強效抑制劑。2008 年，首次在 ALK 陽性的 NSCLC 患者中觀察到克唑替尼的臨床療效，由此開啟了克唑替尼治療晚期 ALK 陽性 NSCLC 的一系列臨床研究。
PROFILE 1014 研究的初步結果顯示克唑替尼組與含鉑方案化療一線治療相比，中位 PFS 顯著延長(10.9 比 7.0 個月)，由此確立了克唑替尼在 ALK 陽性 NSCLC 中重要的治療地位。
我國參加了 A8081005、A8081007、A8081013 和 A8081014 等關鍵性的臨床試驗，並且依據 A8081005 臨床研究的結果，批准克唑替尼在中國上市。
2012 年，據美國國家綜合癌症網(NCCN)NSCLC 臨床指南推薦，晚期 NSCLC 患者開始治療前應進行 EML4-ALK 檢測，並建議陽性患者首先接受克唑替尼治療。約 40％ 的 ALK 陽性 NSCLC 患者對克唑替尼原發耐藥。其耐藥機制複雜多樣，已成為阻礙 ALK 陽性 NSCLC 靶向治療的最大障礙。
新一代 ALK 抑制劑色瑞替尼的 I 期臨床研究結果顯示其對克唑替尼耐藥及存在中樞神經系統轉移病灶的患者具有較好的療效。基於以上令人鼓舞的試驗資料，2014 年 4 月，FDA 批准色瑞替尼用於治療 ALK 陽性、經克唑替尼治療疾病進展或不能耐受的轉移性 NSCLC 患者。
Alectinib 是一種強效選擇性 ALK 抑制劑，其Ⅱ期臨床研究結果顯示，46 例 ALK 陽性未經克唑替尼治療患者的 ORR 為 93.5％ 。2014 年 7 月 Aectinib 在日本獲批使用。
其他一些 ALK 抑制劑也陸續進入臨床研究，如 AP26113、TSR-011、X-396、ASP3026、CEP-28122 和 AZD3463 等。相信這些藥物的臨床研究資料將進一步推動 ALK 靶向治療的研究程序。
(三)其他分子標誌物指導下的靶向藥物治療
除 EGFR 基因敏感突變、EMIA-ALK 融合外，針對 NSCLC 的 BRAF 突變(達拉非尼、曲美替尼)、KRAS 突變(司美替尼，SEL，AZD6244)、PI3 KCA 突變(BKM120、GDC0941)、DDR2(達沙替尼)的靶向藥物的臨床研究正在開展中。值得一提的是，克唑替尼在晚期 ROS1 陽性 NSCLC 患者中療效顯著，且 ROS1 融合基因的種類不影響療效，這為此類肺癌患者帶來了新的選擇。
二、分子靶點的檢測方法及質量控制
(一)檢測技術
目前，EGFR 基因突變的檢測技術主要有直接測序法和擴增阻遏突變系統(ARMS)。ALK 臨床常用檢測方法為熒光原位雜交( FISH)、免疫組織化學(IHC)和反轉錄酶一聚合酶鏈鎖反應(RT-PCR)。FDA 在批准克唑替尼上市的同時，批准 FISH 方法用於 EMLA-ALK 融合基因的診斷，並且引入了伴隨診斷的概念。
中國醫學科學院腫瘤醫院比較了上述 3 種檢測方法的一致性，與金標準 FISH 相比，IHC 檢測敏感度和特異度分別為 97.7％ 和 96.6％，是檢測 ALK 融合基因的可靠方法。2013 年 9 月 12 日，CFDA 批准 VENTANA ALK IHC 用於檢測 ALK 蛋白表達以篩選適合服用克唑替尼的肺癌患者。
(二)檢測樣本的質量控制
在臨床分子標誌物檢測中，首先需要獲得患者的腫瘤標本，其質量決定了檢測結果的準確性。常見的臨床標本型別包括：手術切除標本、活檢標本(CT 引導下細針穿刺、纖維支氣管鏡活檢)、細胞學標本(惡性胸水、心包積液、支氣管鏡刷片)、痰液和血標本等。
目前，腫瘤組織是 EGFR 和 ALK 等分子靶點檢測的最適標本。為確保檢測結果的準確性，傳統的組織病理學非常重要，應儘早地選擇新鮮且腫瘤細胞豐富的標本進行分子標誌物檢測，才能夠有效地保證腫瘤個體化分子靶向治療的順利進行。近年來，通過血液中迴圈腫瘤 DNA 檢測 EGFR 突變取得了顯著進展，在無法獲取腫瘤組織樣本的情況下，可以通過血液中迴圈腫瘤 DNA 檢測 EGFR 突變。
(三)檢測的規範化
為了建立標準的檢測流程，並有章可循，世界各國的權威學術機構都已經相繼建立檢測標準和治療指南。2014 年，美國病理學家聯合學會(CAP)/ 國際肺癌研究協會(IASLC)/ 分子病理學協會(AMP)聯合釋出了肺癌患者 EGFR 和 ALK 分子檢測的臨床實踐指南。
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和中國醫師協會腫瘤醫師分會組織中國專家制定了《中國表皮生長因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》。
由國家衛生行業標準委員會批准，中國醫學科學院腫瘤醫院內科和抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室組織制定的國家衛生行業標準《非小細胞肺癌表皮生長因子受體基因突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷》目前已經正式立項。
由於分子靶點檢測和藥代臨床研究相關實驗室的能力建設不斷加強，一些多中心臨床研究的中心實驗室設在了中國醫學科學院腫瘤醫院內科實驗室。
三、臨床分子流行病學
大樣本、多中心、前瞻性的臨床分子流行病學研究，對於全面瞭解、準確把握我國 NSCLC 患者與西方國家患者的遺傳學差異，制定符合我國患者臨床特徵的診治策略非常重要。
(一)EGFR
2010 年 7 月啟動了一項亞洲晚期肺腺癌患者 EGFR 突變的分子流行病學研究(PIONEER)，旨在瞭解亞裔晚期肺腺癌患者 EGFR 基因的突變情況。亞洲的 7 個國家和地區參加了這項研究。中國大陸有 17 家醫院參加。在全部可檢測的 1482 例患者樣本中，中國大陸有 747 例患者(佔 50.4％)。
全組患者和中國大陸亞組患者的 EGFR 基因敏感突變率分別為 51.4％ 和 50.2％，表明亞裔患者 EGFR 基因敏感突變率明顯高於文獻報道的高加索人，意味著有 50％ 的亞裔晚期肺腺癌患者能夠接受 EGFR-TKI 治療。
2013 年啟動的 IGNITE 研究是一項大型國際多中心、以非介入性研究區域性晚期 / 轉移性 NSCLC、腺癌和非腺癌組織學的 EGFR 突變狀態進行比較的分子流行病學研究(臨床試驗編號：NCT01788163)。我國為該研究亞太地區的主要參與者。目前該研究正在入組中，研究結果值得期待。
(二)EMLA-ALK
ALK 融合基因在非選擇性 NSCLC 患者中出現比率較低，約為 3％-5％，但經過如年輕、不吸菸或少量吸菸、EGFR 及 KRAS 基因突變陰性、腺癌等臨床病理特徵選擇後，檢出率能提高到 30％-40％。中國醫學科學院腫瘤醫院內科分析了中國 NSCLC 患者 ALK 的病理學特徵，結果發現，ALK 融合基因多發生於年輕、不吸菸或少量吸菸、腺癌、低分化等優勢人群。
(三)其他驅動基因
2011 年，一項對 830 例肺腺癌標本中 10 種驅動基因進行檢測的研究結果顯示，60％ 患者有驅動基因突變，約 36.4％ 肺腺癌患者的驅動基因未知。
肺鱗狀細胞癌是 NSCLC 的重要亞型。2012 年，癌症基因組圖譜研究組(TCGA)採用二代測序技術分析了 178 例肺鱗癌患者的基因圖變譜，共發現 11 個突變頻率較高的基因和 17 個基因拷貝數改變的基因。
同年，Paik 等採用多重 PCR 及 Massarray 技術檢測了肺鱗癌已知的驅動基因突變，包括 PI3 KCA 突變、PTEN 突變、FGFR1 擴增及 DDR2 突變，其突變頻率與 TCGA 報道的基因突變譜相似。基於中國人群的肺鱗癌基因突變譜的研究正在開展中。
四、分子診斷試劑的開發
分子診斷試劑的研發是腫瘤分子靶向治療健康發展的重要環節，發展國產標準檢測試劑盒既可以節省有限的醫療資源，又能促進我國相關產業的發展。
廈門艾德生物醫藥科技有限公司是我國開展腫瘤分子靶點檢測試劑盒研發的著名企業，其生產的 EGFR、KRAS、BRAF、PIK3 CA、EMLA-ALK、ALK/ROS1 基因融合聯合檢測共 6 種試劑盒率先獲得 CFDA《醫療器械註冊證》和歐盟 CE 認證。
中國醫學科學院腫瘤醫院組織全國 73 家醫院，對北京金菩嘉醫療科技有限公司生產的 Her-2 FISH 檢測試劑盒進行了多中心臨床研究，完成了 3149 例乳腺癌患者的 Her-2 檢測工作，在全國建立並普及了 Her-2 FISH 的標準方法，之後又組織全國 8 家醫院完成了北京普羅吉生物科技發展有限公司研發的熱休克蛋白 90α(HSP90α)定量檢測試劑盒的驗證工作，使 HSP90α定量檢測試劑盒獲准進入中國和歐盟市場，使 HSP90α可以作為血清標誌物用於肺癌患者的輔助診斷和對化療療效的預測。
五、小結及展望
十年來，中國已經成為全球 NSCLC 分子靶向治療研究的一個重要部分，中國的研究已經融入世界，且研究結果被世界分享。由於東西方遺傳背景的差異，中國 EGFR 基因敏感突變 NSCLC 患者的數量明顯高於西方國家，所以中國患者的參與對全球 NSCLC 的靶向治療研究的進步起到了積極的促進作用。
目前，我國在 NSCLC 靶向藥物的研發、臨床研究和應用、分子靶點的檢測方法和質量控制、臨床分子流行病學研究以及分子診斷試劑的開發等方面發展迅速，中國的診療規範也越來越多地以中國患者的研究結果作為循證醫學依據，國家衛生和計劃生育委員會《原發性肺癌診療規範(2015 年版)》已經頒佈。相信隨著同道們的共同努力，中國的肺癌研究將會取得更大的成績，造福更多的患者。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。