滲透性脫髓鞘綜合徵（osmotic demyelination syndrome，ODS），也稱滲透性髓鞘溶解綜合徵（osmotic myelinolysis syndrome,OMS）,是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病,主要是由於慢性低鈉血癥時腦細胞已經適應了一種低滲狀態，此時一旦給予迅速補鈉，血漿滲透壓迅速升高造成腦組織脫水而繼發脫髓鞘。故有人提出這是一種“醫源性結果”。Adams等於1959年首次詳細報道了腦橋中央對稱性非炎性的髓鞘溶解，並命名為腦橋中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis,CPM)，1962年人們發現髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節、丘腦、皮質下白質等，並可出現相似的病理改變和相應的臨床症狀和體徵，約佔CPM的10%左右，稱為腦橋外髓鞘溶解症(extrapontine myelinolysis, EPM)，二者可以單獨發生也可以合併出現，統稱為ODS。此病尚屬罕見，加上病因多而不確定，在臨床各科室都有可能出現，突出的特點是臨床症狀與影像學表現不同步，往往有1～2周甚至更長的時間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對提高臨床醫師對該病的認識、早期預防及診治具有十分重要的意義。山東省千佛山醫院神經內科王愛華
1 病因
慢性酒精中毒、營養不良是比較肯定的病因，約佔39%。而1986年後低鈉血癥的過快糾正成為第二大病因，約佔21.5%，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合徵、垂體手術、肺癌及腸癌、長期使用利尿劑等。同年報道的CPM17%由肝移植所致，使其成為第三大病因。尤其在肝移植後30天內，主要因素包括敗血症、代謝紊亂、肝性腦病、缺氧、他克莫司和環孢菌素的使用等。燒傷、艾滋病、妊娠劇吐、中樞神經系統乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡、鉅細胞病毒肝炎、EB病毒相關性噬血細胞綜合徵、過敏性休克、中暑、精神性煩渴、神經性厭食症、急性淋巴細胞白血病造血幹細胞移植後、尿毒症血液透析後、鳥氨酸轉氨甲醯酶缺乏所致的高血氨治療後及抗利尿激素受體缺乏引起的ODS近幾年被報道。最近認為葉酸缺乏、血磷酸鹽減少也是其相關因素，藥物（利尿劑、生長抑素、降糖藥、抗抑鬱藥、巴比妥類、安妥明、腸外鎂製劑、精氨酸過量、鋰鹽中毒等）可使健康患者突然發生ODS。
2 發病機制
目前該病的發病機制尚不明確，很多觀點認為與BBB破壞、內皮細胞的滲透性損害及少突膠質細胞有害代謝致髓鞘中毒有關。Norenberg認為髓鞘毒性物質來源於富含血管的灰質（包括基底節和丘腦），這些灰質和臨近的被大量灰質包圍的白質（如腦回、內囊、外囊、最外囊等）相互作用，最終導致脫髓鞘,究竟是怎樣的相互作用有待進一步研究。Riggs等認為滲透壓和少突膠質細胞的分佈比低鈉的快速糾正更重要，因為無論是低鈉還是高鈉，血清滲透壓的急劇變化更可能造成ODS的發生。Ashrafian和Darey認為是神經元和神經膠質能量供給不足，如慢性酒精中毒或肝病患者，多缺乏足夠葡萄糖和肝糖原以維持膠質細胞Na+-K+ ATP酶泵的活性，導致腦內電解質紊亂，VitB1缺乏使腦對葡萄糖的攝入減少而使其加重。滲透壓改變時神經元釋放穀氨酸鹽和其他興奮性物質，Ca2+ 通道改變、細胞內Ca2+濃度升高引起細胞凋亡。Silver等提出與有機滲透物密切相關，低鈉時不僅有電解質的改變，氨基酸（如丙氨酸、穀氨酸、牛磺酸、甘氨酸）和糖（如肌醇）等有機滲透物也發生改變，快速糾正低鈉使細胞內電解質很快恢復，但無法很快糾正丟失的有機滲透物，導致細胞受損和脫髓鞘。在實驗動物模型中發現，快速糾正低鈉血癥後，有機滲透物恢復最慢的腦區域是髓鞘脫失最嚴重的。酒精中毒及營養不良的患者一般都缺乏有機滲透物，他們便處在一個細胞皺縮的高危環境中，當血鈉降低時臨近血管的灰質更容易遭到損傷，使腦橋尤易被從血管中滲出的髓鞘毒性物質所損害。但上述機制都不甚明確，仍需進一步研究證實。
3臨床表現及診斷
3.1 臨床表現
依病灶的大小、定位，輕者可以毫無症狀，重者會出現昏迷。CPM表現為四肢癱和不同程度的腦幹功能障礙，如假性延髓麻痺，偶有閉鎖綜合徵、緘默症。EPM主要表現為運動障礙、肌張力障礙、帕金森綜合徵等，僅出現小腦體徵者罕見。Hawthorne等最近報道了1例因過快糾正低鈉血癥後出現動眼神經麻痺、成像異常及旋轉性眼震等中腦受損表現的病例。若存在快速糾正低鈉的病史，則症狀常在糾正後2～7天內出現。ODS常伴有精神症狀，如行為異常、認知和情感障礙、緊張、情緒不穩、緘默、興奮、妄想、幻覺等，提示額葉受損。
3.2 影像學特徵
ODS在CT上表現為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實程度，MRI能更好地反映病灶的數量和程度。早期可無異常，出現症狀後1周DWI上可發現高訊號。急性期表現為對稱的T1WI低訊號，亞急性期可能是由於內皮細胞受損所致的微出血而顯示T2WI高訊號。FLAIR顯示病灶高訊號更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質，應作為常規檢查。也有一些報道發現皮質層及皮質下T1高訊號，有的釓增強被強化，有的不被強化。腦MRI對本病具有十分重要的診斷意義，大約在發病2～3周時異常訊號最為明顯，所以結合病史及臨床表現如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現症狀後10～14天覆查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質細胞反應的減輕，但患者好轉並不依賴於MRI的表現，有的可能終身不消失。MRI隨診可動態觀察病灶及表面彌散係數（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以建立完整全面的影像學資訊進而協助診斷、指導治療、預測預後。
3.3 診斷
以往ODS的診斷主要靠屍檢，隨著MRI的廣泛應用，使其生前診斷成為可能，早期診斷率大大提高，如果患者有慢性酒精中毒、低鈉血癥的過快糾正、肝移植及其他嚴重疾病等相關病史，突然出現假性延髓麻痺、閉鎖綜合徵、緘默症、意識障礙等皮質脊髓束和皮質腦幹束受損或運動障礙、肌張力障礙、帕金森綜合徵等基底節區受損的表現，應高度懷疑ODS，一旦出現對稱性腦橋中央的T1WI低訊號、T2WI和DWI高訊號的三角形到蝙蝠翼形的病灶,則有CPM診斷意義，而兩側紋狀體和丘腦，尤其是殼核和豆狀核區的T1WI低訊號和T2WI高訊號提示EPM，還可對稱性地累及胼胝體、皮質下白質、小腦或小腦腳、外側膝狀體、黑質等。總之，診斷的基礎是臨床懷疑ODS及MRI結果的證實。我們知道T1WI低訊號和T2WI高訊號可以出現在缺血、多發性硬化、腫瘤及代謝性疾病中，ODS呈對稱性有助於鑑別。缺氧代謝性疾病也可呈對稱性改變，詳盡準確的病史十分重要。遲發性齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症，在沒有突出白質腦病而又有明顯腦橋病灶時可見相似的改變，鑑別困難，該病多表現為小腦性共濟失調、痴呆、舞蹈症等，病史有助鑑別。當病變累及皮質時需與皮質層狀壞死鑑別，後者的MRI特徵是皮質T1WI高訊號且不被增強，慢性期時可見延遲的皮質萎縮，缺氧、梗死、癇性發作及吸毒是其主要原因，然而最近認為快速糾正低鈉血癥是其可能的第二大原因，需要仔細鑑別。
4 治療
4.1 低鈉血癥
快速地糾正低鈉血癥導致ODS發生，故有人提出是一種”醫源性”的結果，所以在此有必要對相關知識進行復習。低鈉血癥是指血清鈉濃度低於135mmol/L。急性低鈉血癥為低鈉血癥48h內或血鈉降低＞0.5mmol/h，慢性低鈉血癥為48h以上持續低鈉血癥或血鈉降低＜0.5mmol/h。按血清鈉濃度分為輕度（＜125- 134 mmol/L）、中度（＜120-124mmol/L）、重度（＜120 mmol/L）。低鈉的症狀包括頭痛、乏力、食慾減退和肌肉痙攣等，中樞性症狀有精神萎靡、噁心、頭痛、昏睡、意識模糊、癇性發作、昏迷甚至死亡，而且缺乏局灶的神經體徵。慢性低鈉血癥可以毫無症狀。
目前推薦的理想的糾正低鈉的速度是不超過8mmol/L/d或0.5mmol/L/h，最初的補鈉速度為1～2 mmol/L/h，低鈉腦病患者建議用高滲鹽，但有潛在的危險，至少每2h監測一次血鈉，48h不應該超過20mmol/L。但無論什麼情況下,無症狀且神經系統未受累的患者無論血鈉多少均不應輸注高滲鈉。低鉀時應先糾正或與低鈉同時糾正。慢性低鈉血癥糾正過快患ODS的風險高，需早期準確分析。
4.2 ODS的治療
目前尚缺乏有效治療ODS的方法，已報道有甲狀腺釋放激素（TRH）、類固醇激素、血漿置換、免疫球蛋白及高壓氧療法等。一位13歲的女孩因硬膜外血腫手術治療後產生低鈉血癥，診斷為EPM，Chemaly等使用TRH 0.6m g/d靜脈滴注6周，使用後幾天即有所改善，直至完全康復。1993年，一位65歲男性患者，因腱索斷裂行二尖瓣置換術後併發高鈉血癥，出現四肢癱及昏迷，經CT及MRI證實存在CPM，Konno等應用TRH治療後神經系統症狀顯著改善，且未遺留任何神經功能缺損症狀。可能的機制是促甲狀腺素釋放激素可以增強左旋多巴的作用和增加區域性血液供應。
不管有無進行血漿置換，每天使用甲基潑尼鬆龍375mg靜脈滴注治療CPM有效。Nishino等報道了一例使用甲基潑尼鬆龍後CPM症狀改善的患者。Finsterer等斷言靜脈滴注丙種球蛋白0.4g/kg，可以減少髓鞘毒性物質、形成抗髓鞘抗體及支援髓鞘再生，連用5天后有效。同時報道了一例48歲患者因糾正低鈉後產生CPM，使用上述治療後2天后症狀即有改善。早期動物模型的實驗證實使用類固醇激素如地塞米松能保持BBB的穩定性從而減輕水腫及少突膠質細胞的損害、減少血管外物質通過BBB而減少脫髓鞘的病灶、影響巨噬細胞的流入和活性等，而後者最終導致動物模型上的髓鞘溶解[1]。短期使用類固醇激素較小的風險決定了這是可行的治療方法，而且也支援了滲透性內皮損害的假設。
血漿置換也用以治療CPM，Bibl等報道了3例這樣的患者。一例是29歲的酒精濫用後出現低鈉血癥的女性患者，糾正低鈉後出現四肢癱及共濟失調。經過首先每天1次，4天后變為每週2次連續3周的血漿置換，交換血漿總量為24 700mL，四肢癱在2個月後緩解，但嚴重的共濟失調症狀持續了約1年。第二例是一20歲患有神經性厭食症伴發低鈉血癥的女性，經糾正低鈉約5天后出現嗜睡伴有四肢痙攣性癱，5次總量為5 234ml的血漿置換後1個月患者能行走了。最後一例是因酒精濫用伴輕度低鈉血癥的30歲女性患者，診斷為CPM後給予7周總量為18 270ml的血漿置換後，輕度共濟失調症狀在12個月後消失。血漿置換治療ODS可能的機制是清除了髓鞘毒性物質，而靜脈應用免疫球蛋白可以減少髓鞘毒性物質及抗髓鞘抗體,並促進髓鞘再生。如果經過臨床驗證有效,那麼將來的治療方向可能會是基於免疫機制異常的假說。
但上述治療均繫個案報道,具體機制不詳，沒有隨機的研究證實這些治療模式的有效性，因此不推薦任何一種用於治療ODS。目前建議臨床以積極處理原發病、加強支援療法、功能康復鍛鍊、良好護理等綜合治療為主。關鍵是要識別危險因素、防止過快糾正低血鈉以預防神經功能受損，尤其是嚴重的慢性低鈉血癥。高危因素包括補鈉超過10～15mmol/L/d、缺氧、絕經前的婦女及兒童患者等。有學者認為，ODS的病因很多，所以對於高危的患者要特別重視，如突然出現血鈉的改變、肝移植、慢性酒精中毒及營養不良的患者等，這樣可以避免誘發ODS。
6 預後
早期報道的CPM在住院3個月後幾乎100%的死亡，近年來有一些遺留輕度神經功能缺損而存活或完全康復的報道。一般認為1/3可完全康復，1/3遺留一定的神經功能障礙，1/3死亡。從神經影像學的角度出發，MRI上病灶的消退時間長於病程。MRI異常存在與否，與本病預後無關。在隨訪中發現MRI訊號可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現之間具有密切關係，故DWI有助於早期預測ODS預後。
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