目前，乙型肝炎病毒(HBV)感染女性生育過程中面臨的臨床醫療問題已愈來愈引起關注。為進一步規範並優化該類患者的管理和治療，國內部分專家對相關資料進行整理與分析，形成《乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家共識》(以下簡稱共識)。本《共識》是基於目前該領域的最新成果，遵照循證醫學原則編寫，對HBV感染女性生育所面臨的臨床問題及處理進行了總結，可作為HBV感染女性生育的指導。隨著相關臨床證據的不斷積累，專家委員會將對《共識》內容進行持續更新。
一、乙型肝炎病毒母嬰傳播概況
乙型肝炎病毒主要傳播途徑為：經血和血製品傳播、母嬰傳播、經破損面板和黏膜傳播及性接觸傳播。在我國，母嬰傳播是乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30%～50%HBV感染者來自母嬰傳播，全球20億人曾感染過HBV，其中3.5億HBV感染者中，每年約有100萬人死於肝功能衰竭、肝硬化及原發性肝癌，女性感染者約為1.5億～1.7億，5%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg(+)(A1)。
HBV感染對妊娠可能通過以下方面產生影響：①骨髓造血微環境的改變以及脾功能亢進可導致血小板減少而增加產後出血風險;②低白蛋白血癥、貧血發生率高，導致胎兒營養供應不足;③糖耐量下降，妊娠糖尿病發生風險增加;④白細胞減少和免疫功能缺陷，使孕婦免疫功能下降，容易發生各種感染;⑤肝功能異常，導致許多激素及血管活性物質滅活減少，妊娠高血壓發生風險增加。同時妊娠期肝病加重與以下兩個因素有關：①母體發生一系列生理變化，而致肝臟負擔加重;②母體內分泌發生變化，腎上腺皮質激素水平升高，可能導致HBV高複製，促使乙型肝炎活動(B1)。
HBV母嬰傳播可為宮內感染、產時感染、產後感染。宮內感染是指胎兒在母體內生長髮育過程中受到母體內HBV感染;產時感染是指圍分娩期新生兒在分娩時吞嚥了含有HBV的母血、羊水、陰道分泌物，或在分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，致使少量母血滲漏入胎兒血迴圈引起嬰兒感染HBV;產後感染屬於HBV感染母親和嬰兒間的水平傳播，主要為生活中密切接觸傳播(A1)。
目前認為孕婦高HBV載量是發生母嬰傳播的主要危險因素，降低病毒載量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其新生兒經正規免疫接種，保護率已達98%～100%;HBeAg陽性孕婦的新生兒經正規免疫接種後，仍有5%～15%發生慢性感染(A1)。
二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理
(一)生育時機的選擇
建議所有HBV感染育齡女性到專業醫療機構進行孕前檢查。
推薦意見1：HBV攜帶者，建議進行血常規、肝功能、HBVDNA、AFP、肝膽脾彩色多普勒超聲等檢查，必要時先行肝組織活檢，充分評估妊娠及母嬰傳播風險後，可以妊娠(A1)。
推薦意見2：年輕的慢性乙型肝炎患者有抗病毒治療適應證，建議在專科醫生指導下首選用干擾素α治療，也可選用核苷(酸)類似物，用藥期間採取可靠避孕措施，治療結束後6個月複查未發生病毒反彈可妊娠。若未達到停藥標準，可根據情況換用拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)或替諾福韋酯(TDF)口服，換藥6個月後、肝功能正常情況下可妊娠(A1)。
推薦意見3：年齡較大有迫切生育要求且有治療指徵者，如既往未行抗病毒治療，建議選用固定療程的干擾素α治療結束後6個月妊娠，或選用LAM、LdT抗病毒治療，肝功能正常後可在服藥期間妊娠。如既往使用恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)等藥物初治者，可在妊娠前換用LAM、LdT或TDF治療6個月後妊娠，如有LAM、LdT耐藥史者，建議直接換用TDF後妊娠。以上均需向患者充分告知基礎出生缺陷率及其相關風險，簽署知情同意書(A1)。
推薦意見4：代償期肝硬化患者有強烈生育要求或已經妊娠者，建議轉至有經驗的專科醫院進行血常規、HBV血清學標誌物、HBVDNA、肝功能、凝血功能、胃鏡、超聲、AFP、肝組織活檢、肝纖維化指標等全面檢查，並建議先選用LAM、LdT或TDF進行抗病毒治療。原則上無論代償期和失代償期肝硬化者均不建議妊娠(A1)。
(二)孕期管理
1.定期產檢，嚴密監測
HBV感染女性孕期除常規產前檢查外，建議每月監測肝功能，以早期發現妊娠期肝病活動。首次產前檢查還應包括HBV血清學標誌物、HBVDNA、肝臟超聲等檢查，以全面評估妊娠及母嬰傳播風險。孕26～28周建議複查HBVDNA，以決定母嬰阻斷策略;服用抗病毒藥物期間每4～8周及臨產前複查HBVDNA以觀察療效、防止耐藥發生。HBV高複製孕婦在知情同意後於孕晚期服用LAM、LdT、TDF等藥物可有效抑制HBV複製，提高母嬰阻斷成功率(A2)。
2.HBV母嬰傳播阻斷
目前認為宮內感染機制有兩個學說：①血源性途徑(胎盤滲漏學說)：可引起胎盤微血管破裂的因素導致胎盤屏障減弱或破壞，致使母體血液中HBV進入子宮而使胎兒發生感染;②細胞源性途徑(胎盤感染學說)：胎盤內可能存在HBV自母側向胎兒側的“細胞轉移”過程。
80%以上宮內感染髮生在妊娠晚期，可能由於妊娠中晚期，胎膜、滋養層逐漸變薄，絨毛毛細血管膜通透性增高，胎盤屏障減弱，HBV更易逐層“細胞轉移”，突破胎盤屏障，從而導致宮內感染(B1)。
多項研究已證實妊娠晚期服用LAM可有效降低母體血清HBVDNA水平，提高HBV母嬰阻斷成功率，妊娠晚期使用LAM安全有效，可以顯著降低HBV母嬰傳播的風險。有研究證實LdT母嬰阻斷成功率可高達98.3%～100%，未發現對母親和胎兒不利的影響。最近，美國Tran、荷蘭Boland等均提出建議：高病毒載量HBV感染母親在妊娠晚期使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療可作為預防HBV母嬰傳播的有效措施。
推薦意見5：對HBVDNA≤106拷貝/ml的妊娠婦女可不予干預;對HBVDNA≥106拷貝/ml的妊娠婦女可在充分告知風險、權衡利弊、簽署知情同意書的情況下，從妊娠28周開始口服LAM、TDF或LdT抗病毒治療以降低HBV母嬰傳播的風險;孕婦依從性是母嬰阻斷成功及降低風險的保障，用藥前應予以強調並取得孕婦的理解與配合(A1)。
推薦孕期母嬰阻斷方案：①無論孕期使用何種母嬰阻斷方案，用藥期間常規密切監測肝功能及HBVDNA;②LAM：100mg/d，孕28周開始服用;③LdT：600mg/d，孕28周開始服用，還需定期監測肌酐及肌酸激酶等;④TDF：300mg/d，孕28周開始，還需定期監測腎功能和血磷(A1)。
3.妊娠期特殊情況的處理
(1)口服抗病毒藥物
治療過中意外妊娠問題：我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3已經進入HBV免疫清除期，成為慢性乙型肝炎患者。因此，對正在接受治療和需治療的HBV感染女性的用藥選擇和藥物對母親及胎兒的安全性也值得關注。
有研究顯示全孕期服用LAM、LdT未增加孕婦及新生兒不良事件的發生率，但一般不推薦全孕期服用抗病毒藥物。服用抗病毒藥物期間意外妊娠，若應用的是LAM或妊娠B級藥物(LdT或TDF)，在充分告知風險、權衡利弊、簽署知情同意書的情況下，可繼續妊娠。若在干擾素α治療過程中意外懷孕，建議終止妊娠，若應用ADV、ETV等妊娠C級藥物時應充分告知風險、權衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下換用LAM或其他妊娠B級藥物(LdT或TDF)(A1)。
(2)HBV感染女性孕期行羊水穿刺問題
唐氏篩查高危孕婦孕期行羊水穿刺檢查能否增加HBV宮內傳播，目前仍存爭議。我國≤慢性乙型肝炎防治指南》指出HBsAg陽性孕婦應避免羊膜腔穿刺並應縮短分娩時間，以保證胎盤完整性，減少新生兒暴露於母血的機率。但也有文獻報道證實HBV感染的妊娠女性行羊膜腔穿刺檢查並未增加HBV母嬰傳播的風險。有研究觀察了40例HBVDNA≤5×102拷貝/ml孕婦，其分娩後的新生兒無1例發生HBV感染;17例HBVDNA≤107拷貝/ml的孕婦中有1例新生兒發生HBV感染，HBVDNA≥107拷貝/ml的6例孕婦中有3例出現新生兒感染，提示高載量HBV感染孕婦行羊水穿刺可能增加母嬰傳播風險(B1)。
推薦意見6：建議HBV感染孕婦應謹慎行羊膜腔穿刺，HBVDNA低複製或檢測不出，在知情同意後可考慮行羊膜腔穿刺;HBVDNA高複製者除非特殊原因，一般不建議行羊膜腔穿刺(A1)。
(3)妊娠期肝病的處理
HBV感染孕婦在妊娠期間出現肝功能異常，應除外其他原因所致肝病，及時進行治療，以免病情加重。
推薦意見7：(1)ALT≤2×ULN者：可觀察，也可給予對胎兒影響小的口服保肝類藥物，如水飛薊素類、護肝片、澳泰樂、S-腺苷蛋氨酸等，均需密切監測肝功能(A1)。(2)ALT≥2×ULN且HBVDNA≥105拷貝/ml或ALT≤2×ULN但肝活檢顯示肝炎病變者(≥G2和(或)≥S2);可在充分告知風險、權衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，使用LAM、TDF或LdT抗病毒治療及保肝藥物對症治療(A1)。(3)出現黃疸且呈上升趨勢、凝血功能異常的患者應警惕重症肝炎的發生，建議儘早使用抗病毒藥物。對於重型肝炎、肝硬化合並妊娠的患者應儘早轉至經驗豐富的專科醫院進行治療(A1)。(4)使用LAM、LdT等抗病毒藥物治療的HBV感染孕婦如在妊娠期間發生耐藥，應繼續治療，不可隨意停藥;如ALT正常，僅HBVDNA反彈，可繼續使用原有藥物治療，或換用其他妊娠期B級藥物(如TDF);如果ALT和HBVDNA均反彈，應立即換用其他妊娠期B級藥物(如TDF)進行治療，必要時加用保肝藥物(A1)。
(三)產時管理
分娩方式的選擇對HBV母嬰傳播的影響一直存有爭議。雖然剖宮產分娩可能會減少胎嬰兒接觸HBV的機會，與陰道分娩相比，剖宮產分娩方式並不能降低HBV阻斷失敗率或宮內感染率，目前的母嬰阻斷措施可成功阻斷產時感染。
推薦意見8：(1)肝功能正常、無內科併發症的HBV感染孕婦，建議根據產科情況決定分娩方式(A1)。(2)肝功能輕中度異常、無內科併發症的HBV感染孕婦，若經過保肝治療肝功能正常且無產科禁忌證者可經陰道試產;若肝功能持續異常，應充分評估肝臟功能及Child-Pugh分級，適時剖宮產結束分娩(A1)。(3)代償期及失代償期肝硬化患者，應充分評估肝臟功能及Child-Pugh分級，決定剖宮產手術時機，建議孕33～35周結束分娩(A1)。(4)有研究顯示過期妊娠可增加HBV母嬰傳播的風險，建議儘量避免過期妊娠，以減少宮內感染的機會(A1)。
(四)新生兒管理
1.足月兒管理
《慢性乙型肝炎防治指南》建議：HBsAg陽性母親的新生兒應在出生後24h內儘早(最好在出生後12h)注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)，劑量應≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙肝疫苗，在第1個月和6個月時分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播效果。也可在出生後12h內先注射1針HBIG，1個月後再注射第2針HBIG，同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙肝疫苗，間隔1個月和6個月分別接種第2針和第3針乙肝疫苗。
推薦意見9：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生後儘早注射HBIG200IU，同時在不同部位接種重組酵母乙肝疫苗10μg，在第1個月和6個月時分別接種第2針和第3針乙肝疫苗(A1)。
2.早產兒管理
目前對早產兒接種乙肝疫苗的時機和方法尚存爭議，由於早產兒免疫功能尚未健全，對疫苗應答率較低，且疫苗中的汞對早產兒的神經可能有毒性作用，因此建議延遲乙肝疫苗的接種時間。
推薦意見10：按照美國兒科學會傳染病委員會建議，對於體重2000g以下的早產兒暫不予乙肝疫苗接種，但要注射HBIG100～200IU;待體重達到2000g以上或出生後1～2個月再酌情進行乙肝疫苗接種(A1)。
(五)產後管理
1.母乳餵養
《慢性乙型肝炎防治指南》建議：新生兒在出生12h內注射HBIG和乙肝疫苗後，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。
推薦意見11：①母親HBeAg陽性，且HBVDNA≥106拷貝/ml，應告知母乳餵養可能存在一定風險，如患者選擇母乳餵養建議定期監測抗-HBs水平;②母親正在服用對嬰兒安全性不能確定的治療藥物，不推薦母乳餵養;③以下情況建議暫停母乳餵養：母親乳頭皸裂，滲血;母親肝功能異常者;新生兒口腔潰瘍、黏膜損傷者(A1)。
2.HBV感染女性產後複查
推薦意見12：(1)孕期未使用抗病毒藥物但肝功能異常者，應密切監測肝功能;肝功能正常者應於產後1至3個月複查肝功能、HBVDNA及HBV血清學標誌物等，出現異常應建議其立即於肝病科就診(A1)。(2)孕晚期服用LAM、LdT或TDF實施母嬰阻斷的產婦，產後42d～3個月複查肝功能及HBVDNA，建議肝病科就診，在肝病專科醫生指導下決定是否繼續進行有效的抗病毒治療，並加強產婦及新生兒的定期監測(A1)。(3)全孕期服用抗病毒藥物產婦，產後仍需繼續抗病毒治療，以免慢性乙型肝炎復發。停藥標準參照≤慢性乙型肝炎防治指南》。可根據病毒對藥物應答情況繼續原有治療或改用有效、耐藥基因屏障較高的其他藥物進行治療(A1)。
3.HBV感染孕婦所生新生兒的隨訪
HBsAg陽性孕婦所生的新生兒，需較長期隨訪HBV血清學標誌物，以判斷母嬰阻斷及免疫接種效果。新生兒出生時外周血中HBsAg和HBeAg為陰性，但不能排除母嬰傳播，因HBV感染潛伏期較長;新生兒出生時外周血中HBsAg和HBeAg為陽性也不能判為母嬰傳播，因HBsAg、HBeAg以及相關抗體可通過胎盤進入胎兒體內。此外，新生兒接種乙肝疫苗後2～3周內也可出現血清HBsAg陽性，因此，推薦隨訪時間為接種第3針疫苗後1個月(7月齡)至12月齡;如未按時隨訪，12月齡後仍需隨訪。若檢測結果：①HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且》100mIU/ml，表明抗體保護力強，可繼續定期監測;②HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且≤100mIU/ml，表明抗體保護力弱，應密切檢測，必要時補種乙肝疫苗1次，以延長保護年限;③HBsAg陰性且抗-HBs陰性，說明未產生保護性抗體，需再次全程接種乙肝疫苗(3針方案)，然後再複查。④HBsAg陽性，抗-HBs陰性，提示母嬰阻斷失敗(A1)。
附：文中部分縮寫：
HBV：hepatits B virus，乙型肝炎病毒
LAM：lamivudine，拉米夫定
LdT：telbivudine，替比夫定
TDF：tenofovirdisoproxilfumarate，替諾福韋酯
ETV: entecavir，恩替卡韋
ADV：adefovirdipivoxil，阿德福韋酯
HBIG：HBV immune globulin，乙肝免疫球蛋白
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。