縱隔纖維化應注意與其疾病引起的上腔靜脈梗阻相鑑別。本病引起的上腔靜脈綜合徵，患者多不發熱，血沉正常。本症與中心型或縱隔型肺癌，以及惡性縱隔腫瘤的鑑別，在腫瘤明顯時困難不大，在早期則可混淆，有時誤診為過敏反應、血管神經性水腫、右心衰竭、甚至慢性縮窄性心包炎等。
縱隔纖維化早期通常無症狀，但可逐漸出現縱隔器官粘連或受壓的症狀，主要為上腔靜脈梗阻綜合徵，出現靜脈壓增高、頭面部、頸部及上肢水腫、頸靜脈充盈，胸壁上側支迴圈靜脈擴張。患者有頭痛、頭昏、呼吸困難、發紺等症狀。由於側支迴圈的建立，梗阻一般可逐漸減輕，症狀亦可改善或消失。病變累及其他器官則可引起各器官梗阻的相應症狀。如吞嚥困難、咳嗽、氣促、肺動脈受壓引起肺動脈壓增高。累及肺靜脈可導致肺血管淤血，出現咯血，偶壓迫膈神經引起膈肌麻痺、壓迫喉返神經出現聲音嘶啞等。
縱隔纖維化的診斷除依賴臨床表現及影像學改變外，縱隔組織活檢(開胸活檢或縱隔壁活檢)有重要價值。
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