高分級腦膠質瘤（惡性星形細胞瘤，膠質母細胞瘤）化療
2002年GMT薈萃分析了12項研究，包括3 000例高分級腦膠質瘤術後患者，1年生存率，放化療結合組46％，單純放療組40％。
替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）屬於第二代烷化劑化療藥。它可直接作用於合成DNA的底物，使之甲基化，從而導致DNA 單鏈和雙鏈斷裂，抑制 DNA 的複製，最後導致細胞死亡。因為分子小，具有很好的親脂性，所以TMZ能較好地通過血腦屏障，在中樞神經系統能達到血漿濃度的40％，從而使之在中樞神經系統腫瘤治療中有很好的應用前景。1999年FDA批准TMZ用於復發的惡性星形細胞瘤化療。2005年3月FDA又批准將其用於治療新的腦膠質母細胞瘤病人。在歐洲，TMZ被批准用於復發的惡性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤。2005年，一項最新的Ⅲ期對照試驗（Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.2005），對573例膠質母細胞瘤患者進行研究，分別對比了
①TMZ 75 mg?m-2?d-1同步放療＋放療後TMZ 150～200 mgm-2d-1、d1-5×6週期。
②單獨放療。MST分別為14.6個月和12.1個月；2年總生存率分別為26.5％和10.4％。
另外，有研究發現MGMT（一種DNA修復酶）可能幫助預測TMZ的療效，因為MGMT可使膠質瘤細胞產生對於烷化劑類化療藥的抵抗性。TMZ的副作用包括噁心、嘔吐、頭痛、乏力以及厭食，除一般的對症處理外，FDA在2005年3月16日的Talk Paper中建議在TMZ治療時應使用卡卡氏肺囊蟲肺炎（Pneumocystis cariniipneumonia PCP）緩解上述副反應（Hegi ME,Diserens AC, Gorlia T,etal.2005）。
1990年NCOG 6G61最終報告中，報道了Ⅲ期對照試驗的結果，他們對高分級膠質瘤放療後分別行BCNU 與PCV方案化療，結果顯示PCV方案可以使惡性星形細胞瘤患者獲得更高的生存率（Levin VA, Silva P, Hannigan J, et al.1990）。因此，多數人認為惡性星形細胞瘤放療後應使用PCV方案化療。然而1999年一項對於RTOG試驗入組病例的回顧性研究顯示放療後PCV與BCNU方案化療沒有明顯區別（Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, et al.1999）。2001年MRC的一項研究結果也顯示，惡性星形細胞瘤放療後PCV方案化療不能提高生存期（Medical Research Council Brain Tumor Working Party.2001）。
針對高分級膠質瘤，還有些對其它化療藥物進行的研究正在進行當中。目前高分級膠質瘤化療的二線藥物包括：CPT-11、順鉑、卡鉑等。有研究表明對於復發進展的膠質母細胞瘤，TMZ和順鉑作為挽救治療有效。
一種新型的生物可降解聚合物包裹的BCNU（Gliadel Wafer），可放置於術腔中，作為一種區域性化療，用於治療高分級膠質瘤。BCNU 降解聚合物的作用時間是3個月左右，MRI能在1年內檢測到它的存在。BCNU 降解聚合物的作用在於可以預防惡性膠質瘤的區域性復發，同時又可避免全身化療的副反應，有研究表明，置入BCNU降解聚合物的患者血液中檢測不到BCNU（Brem H, Piantadosi S,Burger PC,etal.1995）。
一項研究結果顯示，對於復發的高分級膠質瘤，BCNU降解聚合物可提高患者生存率。一項針對32例高分級膠質瘤病例初治病例的隨機研究顯示，BCNU 降解聚合物配合放療比單純放療能顯著延長生存期（Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al.1997）。另一Ⅲ期對照研究（Westphal M, Hilt DC, Bortey E,etal.2003），對比BCNU 降解聚合物與安慰劑對240例初治惡性膠質瘤患者的影響，發現患者MST從11.6個月（安慰劑）延長治13.9個月（BCNU降解聚合物）。因此，FDA在2003年2月將BCNU 降解聚合物的應用範圍從原來的僅用於復發惡性膠質瘤擴大為復發或初治的高分級膠質瘤病例均可適用。歐洲也於2004年作出了相同的對適應證的擴大。
另外必須關注某些抗癲癇藥物對化療藥物的影響。苯妥英鈉、卡巴咪嗪等抗癲癇藥物可誘導肝細胞色素P450同工酶系統活性，從而增加肝代謝對藥物的清除能力。這一類藥物稱為肝酶誘導型抗癲癇藥物（HEIAs），它們將明顯地降低化療藥物的作用，如CPT-11、泰索帝等。因此，在服用HEIAs的患者化療中，藥物劑量應該加大，或者建議患者使用非HEIAs藥物，比如gabapentin、lamotrigine或levetiracetam。
總之，化療在高分級膠質瘤治療中的作用包括：
①BCNU、PCV方案可輔助放療用於惡性星形細胞瘤；
②TMZ輔助放療用於惡性星形細胞瘤或膠質母細胞瘤；
③BCNU 降解聚合物可用於初治或復發的惡性膠質瘤術後置入；
④膠質母細胞瘤術後初治患者可採用TMZ 75 mgm-2d-1同步放療＋放療後TMZ 150～200 mgm-2d-1、d1～5×6週期的治療方案。
低分級腦膠質瘤的化療
由於化療造成的血液毒性發生較為普遍，而且即使經過正規手術＋放療治療後，大部分病例可以獲得較長期生存率。因此目前，化療僅用於低分級膠質瘤復發後的挽救治療。
低分級腦膠質瘤中，少支神經膠質細胞瘤和少支－星形膠質細胞瘤對化療最為敏感。尤其是染色體1p或1p19q缺失的患者對於烷化劑化療藥更加敏感。
PCV方案對複發性病變有效率為33％～65％，對初診病例有效率為20％～33％。唯一的一項前瞻性研究評價輔助化療對於低分級星形細胞瘤的應用價值，SWOG報告54例行腫瘤次全切除的病例隨機接受單獨放療和放療＋口服CCNU（100 mg/6周）2年，結果顯示中位生存和生存率均無統計學差異（Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, etal.1993）。TMZ用於低分級膠質瘤PCV化療失敗者仍有較高有效率，文獻報告有效率約40％（Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al.2001）。
腦膠質瘤化療目前主要面臨的問題問題有：如何穿透血腦屏障，以及如何解決多藥耐藥的問題。
血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）與化療
高滲性BBB開放：用20％甘露醇150～250 mL動脈注射，速度5～10 mL/s，可以迅速改變BBB通透性。動物實驗表明，經頸動脈灌注高滲溶液後，BBB的血管內皮細胞收縮，細胞間隙增寬，腦組織含水量增加1.0％～1.5％，作用在4 h內恢復正常。此方法自20世紀80年代起即應用於臨床，但它的作用至今未經Ⅲ期研究證實。近年研究表明，用甘露醇開放BBB，其對正常腦組織內皮細胞的破壞比腫瘤內皮細胞的破壞持續時間更長，它的BBB開放是無選擇性的，增加了正常腦組織暴露於化療藥物的機會（Zunkeler B, Carson RE, Olson J, et al.1996）。
選擇性開放血瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB）：目前主要發現有以下幾種藥物具有選擇性BTB開放作用：花生四烯酸、白三烯、緩激肽、NO供體以及RMP-7，其中RMP-7最受重視（Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RM, et al.2003）。RMP-7是緩激肽的衍生物，動物實驗顯示RMP-7對正常大鼠腦組織毛細血管通透性無明顯改變，但可以提高顱內腫瘤毛細血管的通透性。RMP-7的作用機理是通過緩激肽受體使毛細血管的緊密聯接開啟，而腦腫瘤血管內受體明顯多於正常腦毛細血管。RMP-7開放BBB的時間一般小於20 min，其後BBB自動關閉。由於RMP-7具有還原性肽鍵，不易被血管緊張素轉換酶降解，因此優於緩激肽（Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, etal.2003）。
避開BBB：間質內化療可以避開BBB，提高腫瘤區域性藥物濃度，減少全身用藥的毒副作用，可分為術中和術後間質內化療2種。
化療耐藥與對策
多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）及逆轉：惡性膠質瘤化療失敗主要原因之一是腫瘤細胞對化學藥物產生MDR。典型的MDR是由1種多耐藥基因編碼的膜糖蛋白-P糖蛋白（P-gp）過度表達所致；此外，MDR還與多耐藥相關蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、腫瘤壞死因子（TNF-a）、谷胱甘肽及其相關酶有關。藥物逆轉是針對MDR的主要方法，體外實驗顯示，可以逆轉MDR的藥物有：鈣拮抗劑（異搏定）、降鈣素抑制劑（吩噻嗪）、免疫抑制劑（環胞黴素A）、奎尼丁類、合成異戊二烯樣藥物如N-（P-苯基）雙苯丙胺、Triparanol及其類似物（三苯氧胺）、去汙劑（Cremophor FL）、欖香烯類、PKC抑制劑（Calphosinc）。其中鈣拮抗劑應用最多，其作用機理是使P-gp表達受到抑制以及增加MDR細胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化療藥物（如阿黴素）可有效降低C6膠質細胞對P-gp介導的MDR，機理是微球進人細胞內部後裂解再發揮細胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治療都尚處於體外實驗階段。
聯合化療：提高化療敏感性，Brandes等研究發現，VM-26和BCNU聯合用藥可以顯著提高膠質瘤對化療的敏感性，其機理可能是抑制了MDR-1或P-gp的過度表達（Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al.2003）。Brandes等人還發現，PCV方案聯合化療顯著增強多形膠質母細胞瘤對BCNU類藥物的敏感性，機理可能為預先使腫瘤細胞暴露於烷基化藥物會令腫瘤細胞中AGT （06一烷基鳥嘌呤-DNA烷基化轉化酶）活性受到抑制，而AGT是增強腫瘤細胞對BCNU類藥物敏感性的主要靶點，從而增強了BCNU類藥物的作用（Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al.2002）。
分子治療
腫瘤的惡性表型涉及到癌基因的擴增和過表達，抑癌基因的缺失及一些重要的訊號傳導通路的異常。這些分子改變影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉移等一系列生物學行為。針對腫瘤組織或細胞在上述通路上所具有的特異（或相對特異）的分子為靶點的分子靶向治療（targeted moleculartherapy）近年來取得了一定進展（Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S.2004）。一些分子靶向藥物已進入臨床應用或試驗。針對PDGFR 的單克隆抗體、可溶性受體、反義分子和小分子抑制劑正在研發。SU101 是應用於腦腫瘤的第一個小分子PDGFR 訊號傳導抑制劑。Imatinib（Gleevec）是另一個很有希望的抑制PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制劑，臨床前及臨床研究表明，Gleevec 具有一定的抗膠質瘤作用。酪氨酸激酶抑制劑Gefitinib（Iressa）和erlotinib（Tarceva）可通過競爭性抑制EGFR 酪氨酸激酶胞內區ATP 結合位點而起作用。NABTC 進行了Iressa 治療復發惡性膠質瘤的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，取得了可喜的結果。試驗表明tipifarnib（R115777，Zarnestra）和SCH66336 兩個法呢醯基轉移酶抑制劑（FT inhibitors，FTIs）有抗膠質瘤活性。
Marimastat（BB-251）是一個低分子量基質金屬蛋白酶抑制劑（matrix metallopro- teinases inhibitors，MMPIs）。AG3340 是一個有效的MMP-2 抑制劑，也抑制MMP-3，-9 和-13。Metastat（CMT-3，COL-3）是化學修飾的四環素類似物，能抑制MMP-2 和MMP-9 的活性（陳忠平， 張俊平。2005）。它們在臨床上對膠質瘤病人是否有效，還在探討。
腫瘤的生長依賴腫瘤血管供應營養，阻斷血管生成（Angiogenesis）是遏止腫瘤生長的有效策略。隨著人們對腫瘤血管形成機制的瞭解，針對形成的分子機制所設計的抗血管生成治療策略，已成為目前腫瘤治療的熱點研究領域，許多抑血管生成劑已進入臨床試驗。PTK787/ ZK222584 （PTK/ZK）是口服的VEGFR （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，也有較弱的阻斷PDGFR 的作用，可以干擾由VEGFR 和PDGFR 介導的血管生成，有抗腫瘤活性。整合素（integrins）參與介導細胞與細胞外基質的粘附、細胞遷移、侵襲及新生血管形成。阻斷整合素可以減少血管生成，啟動內皮細胞凋亡。
最近發現，侵襲性黑色素瘤細胞能形成無血管內皮細胞被覆的、由細胞外基質界限的管腔，它不同於Angiogenesis，所以，將其稱為血管生成擬態（vasculogenic mimicry，VM）。這一現象相繼在多種腫瘤中被發現（乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、嗜鉻細胞瘤、星形膠質細胞瘤等）。我們在人腦星形膠質細胞瘤也發現VM 的存在，它可能是一種腫瘤微迴圈模式，所以，針對VM 的腫瘤治療措施自然也成了人們倍感興趣的領域。研究發現，VM 調節通路，血管生成調節通路有共同的分子參與，如Flt-1、Tie-2、Tie-1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGF，對這些分子作用位點的深入研究，將會為研發更加有效的腫瘤治療手段提供線索（Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al.1999）。
最近，一種新藥，Lapatinib用於乳腺癌腦轉移瘤的分子治療中。它是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用於EGFR和HER2。在一項針對lapatinib治療腦轉移的HER2陽性乳腺癌Ⅱ期試驗中，39例患者既往用過曲妥珠單抗，其中38例患者在全腦放療後腫瘤進展，每天口服lapatinib 750 mg bid。2例患者達到部分緩解，5例患者穩定，其他20例患者獲得至少一個部位緩解者達30％。
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