核心提示：目前處於臨床中治療膠質瘤的藥物包括：針對分子靶點的單克隆抗體如貝伐單抗和西妥昔單抗;EGFR酪氨酸激酶抑制劑和VEGF酪氨酸激酶抑制劑如Cediranib和Lapatinib等，以及絲氨酸――蘇氨酸激酶抑制劑Enzastaurin、整合素拮抗劑西侖吉肽等等。
惡性膠質瘤治療一直是神經外科領域一道最棘手的研究課題,其發病率約佔顱內原發腫瘤的50％,每年全球約有近60萬中青年人死於該疾病。綜合發病年齡高峰在30~40歲,或10~20歲。
大腦半球發生的膠質瘤約佔全部膠質瘤的51.4％,以星形細胞瘤為最多;其次是膠質細胞瘤和少枝膠質細胞瘤。腦室系統也是膠質瘤較多的發生部位,佔膠質瘤總數的23.9％,主要為管膜瘤、髓母細胞瘤、星形細胞瘤,小腦膠質瘤佔膠質瘤總數的13％,主要為星形細胞瘤。惡性膠質瘤的臨床表現主要為頭痛、噁心、嘔吐及視力障礙等。其他還有癲癇、眩暈、外展神經麻痺及行為和性格改變等等。
傳統首選治療藥物
傳統上惡性腦瘤的首選化療藥物是亞硝脲類,如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)。非離子特性和高脂溶性使得其易於穿透血腦屏障。
卡莫司汀(BCNU)是使用最廣泛的腦腫瘤化療藥物,具脂溶性和低分子量,可通過血腦屏障,在體內分解為兩種活性成分,一種具有氨甲醯化活性,一種為烷化劑。其造成DNA上鳥嘌呤第6位氧原子烷基化。導致DNA鏈問交聯,影響DNA複製,殺傷腫瘤細胞:同時具有較多的結合位點,在區域性給藥達到較高濃度時容易發揮作用但卡莫司汀靜脈給藥血漿半衰期短。蓄積劑量超過1400mg時可出現一系列嚴重的併發症。包括遲發性造血功能抑制、肝臟毒性和肺纖維化f21。針對這些問題,許多學者就卡莫司汀的給藥方式及途徑進行了大量有益的探索,以期改善化療效果,提高病人生存質量。經研究發現,緩釋製劑可以明顯降低卡莫司汀(BCNU)的毒副作用,延長生存期。
口服制劑替莫唑胺
替莫唑胺為目前FDA批准的唯一用於惡性膠質瘤治療的口服化療藥物。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)屬於第二代烷化劑化療藥。它可直接作用於合成DNA的底物,使之甲基化,從而導致DNA 單鏈和雙鏈斷裂,抑制DNA的複製,最後導致細胞死亡。因為分子小,具有很好的親脂性,所以TMZ能較好地通過血腦屏障,在中樞神經系統能達到血漿濃度的40％,從而使之在中樞神經系統腫瘤治療中有很好的應用前景。1999年FDA批准TMZ用於復發的惡性星形細胞瘤化療。2005年3月FDA又批准將其用於治療新的腦膠質母細胞瘤病人。在歐洲,TMZ被批准用於復發的惡性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤。《新英格蘭雜誌》的評論中,各國專家用“開創腦腫瘤化療的新時代”、“腦瘤化療的里程碑”等形容替莫唑胺。
根據米內網提供的資料,2010年國內替莫唑胺的市場份額已達6000萬元人民幣,與2009年相比,增長率為50％。從2008~2010年近3年的銷售資料來看,國內替莫唑胺的年相對平均增長率在40％左右。替莫唑胺的主要生產廠家為天津天士力製藥、芬蘭奧利安製藥以及先靈葆雅製藥。在2010年上述3個公司國內替莫唑胺的市場佔有率分別為52.75％、35.81％和11.44％。
抗血管生成治療
研究表明,惡性膠質瘤也是一種高度血管化的實體腫瘤,近年來國外學者在惡性膠質瘤的抗血管生成治療方面進行了許多嘗試,包括沙利度胺和貝伐單抗等。其中美國Duke大學腦腫瘤中心完成的一項貝伐單抗聯合伊立替康(irinotecan,CPT-11)治療復發惡性膠質瘤的Ⅱ期臨床研究資料令人鼓舞,總的客觀有效率為63％,中位PFS為23周,6個月的PFS率在Ⅳ級和Ⅲ級膠質瘤分別為30％和56％,總中位生存期為40周。基於這項研究結果,2009年美國NCCN腫瘤臨床實踐指南推薦貝伐單抗單用或聯合CPT-11方案作為復發的高級別膠質瘤的挽救治療方案之一。
2009年FDA批准貝伐單抗(安維汀)用於在常規治療條件下病情仍繼續惡化的多形性膠質細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)患者。
在研藥物
目前處於臨床中治療膠質瘤的藥物包括:針對分子靶點的單克隆抗體如貝伐單抗和西妥昔單抗;EGFR酪氨酸激酶抑制劑和VEGF酪氨酸激酶抑制劑如Cediranib和Lapatinib等,以及絲氨酸――蘇氨酸激酶抑制劑Enzastaurin、整合素拮抗劑西侖吉肽(Cilengitide)等等。
Enzastaurin 歐盟和FDA在2006年批准Enzastaurin作為多形性成膠質細胞瘤的罕見病藥。該藥用於複發性多形性成膠質細胞瘤的Ⅱ期試驗結果已在美國臨床腫瘤學會發表。入選的92例患者,採用Enzastaurin每天500mg後的應答率為20~25％。Enzastaurin能很好耐受,最常見的副反應是血小板減低。Enzastaurin能抑制腫瘤細胞生長、存活和血管生成。它通過抑制PKC―B及PI3激酶/AKT通路而降低癌細胞存活率。該藥的Ⅲ期臨床研究正在進行。
西侖吉肽 在多形性膠質母細胞瘤(GBM)新診斷患者中進行的一項獨立Ⅱ期研究顯示,西侖吉肽聯合化放療(合併及輔助替莫唑胺加放療)可能延長生存期。西侖吉肽作為第一個整合素抑制因子抗腫瘤藥物,已進入Ⅲ期臨床開發。它能靶向作用於腫瘤及為腫瘤提供營養、促進癌症細胞生長的供血結構。西侖吉肽的Ⅱ期臨床研究的主要終點結果顯示,西侖吉肽2000mg治療組的總生存有高於500mg組的趨勢。患者中位生存時間為18.9個月(95％CI16.6C21.9),12個月隨訪時總生存率為79.5％(95％CI71C87)。默沙東集團腫瘤部執行副總裁Wolfgang Wein博士稱西侖吉肽具有治療這一毀滅性疾病可能性。
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