卵巢過度刺激綜合徵 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是輔助生殖促排卵技術的主要併發症之一，是一種人體對促排卵藥物產生的過度反應而引起的一系列臨床症狀的醫源性疾病，以雙側卵巢多個卵泡發育、卵巢增大、毛細血管通透性增加、體液和蛋白外滲入人體第三間隙為特徵。
近年來隨著輔助生殖技術的迅速發展，在接受促排卵治療的患者中，OHSS 的發生呈上升趨勢，總體發生率約為 20％， 重度 OHSS 可危及患者生命，因此臨床醫務工作者應該對 OHSS 的預防和診治癒加重視。
病因
OHSS 相關的高危因素主要有：
1、年齡與體重指數：年輕女性卵巢 Gn 受體數目較多且對 Gn 更敏感。體重指數 (BMI) 減小與 OHSS 的發生呈正相關。
2、高敏卵巢：即卵巢對促排卵藥物高度敏感，常見於多囊卵巢患者及年輕 (年齡<35 歲) 瘦小者。
3、基礎卵巢體積、基礎卵泡數目、獲卵數：基礎卵巢體積大，基礎卵泡數目多，獲卵數多等因素均與 OHSS 的發生呈正相關。
4、卵巢對 Gn 刺激的反應：E2 水平的升高是卵巢受 FSH 作用的結果，也是 OHSS 發生的危險因素。
5、PCOS 患者：其內源性 LH/FSH 比值偏高的內分泌特點及卵巢多發性原始卵泡的結構特性，使其對外源性 Gn 刺激更為敏感。
6、控制性超促排卵 (COH) 藥物的種類、劑量和時間：HMG 或 FSH 應用時有較高 OHSS 發生率，其促發 OHSS 發生的可能性大小排序為：HMG>FSH>CC。
7、GnRH 激動劑與 GnRH 抑制劑的應用。
8、應用 HCG 誘發排卵：使用 HCG 誘發排卵和妊娠後支援黃體功能，由於外源性 HCG 及內源性 HCG 的雙重素源，使 HCG總水平增高，從而誘發重度 OHSS 發生率增加。
9、既往有 OHSS 病史者。
發病機制
OHSS 發病機制尚不完全清楚，可能與以下因素有關：
1、腎素 - 血管緊張素系統的活化。外源性或內源性的 HCG 均可使血液及卵泡液中的腎素原增加，導致血管緊張素Ⅱ生成增加，影響血管生成，並增加毛細血管的通透性。
2、細胞因子水平異常。促排卵可使淋巴細胞和巨噬細胞分泌更多的細胞因子，包括 TNF-α和 IL-1、2、6、8。加之某些炎症介質的增加，如組織胺、五羥色胺。這些細胞因子能夠使毛細血管損害，毛細血管擴張和通透性增加。
3、血管內皮生長因子 (VEGF) 水平異常。VEGF 是異致 OHSS 血管通透性增加的主要因素。
4、前列腺素。雌激素和 HCG 可活化花生四烯酸轉變成前列腺素所需要的環氧化酶，二者共同促進前列腺素的分泌，使組織胺產生增加，從而使毛細血管通透性增加。
5、血液纖溶系統活化。活化後可引起動脈擴張、小靜脈收縮、外周血滯留、血管通透性升高。
病理生理
OHSS主要病理生理變化為卵巢增大和血管通透性增加。卵巢增大主要表現為雙側卵巢多發性卵泡及黃體囊腫伴間質水腫。血管通透性增加主要表現體液大量外滲並繼發一系列的改變，導致水腫、胸水、腹水;血液濃縮、有效血容量降低;血液呈高凝狀態;腎灌注量減少、導致尿量減少甚至無尿;同時可伴水、電解質及酸鹼平衡失調。
圖 1. OHSS 發病機制圖
臨床表現
OHSS主要臨床表現為胃腸道不適、腹脹、呼吸困難、少尿等，患者雙側卵巢增大，嚴重者心肺功能降低，肝腎功能受損，胸水、腹水、甚至心包積液，成人呼吸窘迫綜合症，血管栓塞，甚至多臟器衰竭。一般可將 OHSS 分為輕、中 (發生率為 3％～6％)、重三度 (發生率為 0.1％～2％)。
1、輕度：症狀和體徵多見於注射 HCG 後的 3～7 天出現，表現為胃脹、食慾差、下腹不適、沉重感或輕微下腹痛。B 超檢查卵巢增大，直徑 ≤ 5 cm。
2、中度：有明顯下腹脹痛，可有噁心、嘔吐、口渴，偶伴腹瀉，腹圍增大，明顯腹水，少量胸水，體重增加 ≥ 3 kg。B 超檢查卵巢增大，直徑在 5～12 cm。
3、重度：中度症狀基礎上出現腹水伴或不伴胸水、呼吸困難、血液濃縮，電解質紊亂，高凝狀態，肝腎功能受損，體重增加 ≥ 4.5 kg。B超檢查卵巢增大，直徑大於 12 cm。
實驗室檢測和輔助檢查
1、OHSS 患者應作全血細胞分析、肝腎功能檢查、水電解質測定、雌二醇水平測定等監測。
2、 重度 OHSS 可出現肝功能不全 (表現為肝細胞損害) 和膽汁淤積，鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、膽紅素、肌酸激酶增高，通常於 1 個月內恢復正常。
3、超聲檢查可見卵巢增大、卵泡黃素囊腫。同時可見腹腔積液、胸腔積液或心包積液。
4、部分患者肝活檢可見肝脂肪變性，Kuffer 細胞增生。腹水屬滲出液，含較高濃度的蛋白質。
診斷
1、根據患者病史和臨床表現：體重增加、腹部不適、下腹稍腫脹、噁心及嘔吐等。
2、B 超顯示卵巢增大伴多個黃體，可見腹腔胸腔積液。
3、血細胞容積和白細胞計數升高，低鈉、低蛋白血癥。重度 OHSS 可出現肝功能不全和膽汁淤積。
4、對懷疑為 OHSS 者應作全血細胞分析、肝腎功能檢查、水電解質測定、體重測量、E2 水平測定等。
治療
OHSS 是一種自限性疾病，若沒有妊娠，其病程約 14 天;未妊娠患者隨著月經來潮病情好轉，妊娠患者早孕期病情加重。
1、輕度 OHSS 在促排卵過程中不可避免，患者一般無過多不適，故無需特殊處理，多數患者可在 1
周內恢復，囑咐患者多飲水，高蛋白飲食，注意休息避免劇烈活動以防止增大的卵巢發生扭轉和囊內出血，指導患者自我監護。
2、中度 OHSS 可在門診觀察休息，治療以休息和補液為主，囑患者多飲水。同時每日檢測體重與 24 h 尿量，尿量不應少於 1000 ml/d，維持在 2000 ml/d 以上最佳。病情完全緩解要到下次月經後，當紅細胞壓積達到 0.45 時應住院治療。妊娠後 OHSS 病程較長、病情較嚴重，可持續達 2～3 個月。
3、重度 OHSS 者應立即入院治療。
(1) 嚴密監測：每天記錄體重、腹圍及 24 h 出入水量，每日或隔日檢測血常規、紅細胞壓積、凝血狀態、尿滲透壓;每週檢測電解質、肝腎功能。B 超監測卵巢大小、形態及胸腹水變化情況，以瞭解治療效果。
(2) 支援治療：給予高蛋白飲食，鼓勵飲水，臥床休息。糾正血容量和血液濃縮是治療 OHSS 的關健，晶體補液不能維持體液平衡時，應選用白蛋白 (50％) 或其它血漿成分維持血漿膠體滲透壓，阻止血管內液體外漏。可選用低分子右旋糖酐擴容治療及改善微迴圈，提高腎臟血供灌注。根據病情每日輸入低右旋糖酐
500～1000 ml，進食少的患者適當補充 5％GS，白蛋白每日 50～100 ml 靜滴。少尿時可加用小劑量多巴胺 40 mg/d 靜滴，用以擴張腎靜脈和增加腎血流量，而不影響血壓和心率。
(3) 穿刺引流胸腹水：腹脹明顯 (超聲下腹水>5 cm) 可在超聲指導下行腹穿或胸穿引流，以緩解腹脹、改善呼吸、增加尿量、降低血尿素氮水平，其作用明顯優於輸液治療。一次引流一般為 1000～2000 ml。
(4) OHSS 血栓形成並不多見，有異常表現時，應鼓勵病人活動下肢，必要時使用肝素 (5000IU/bid) 預防。
(5) 應警惕卵巢蒂扭轉、卵巢黃體血腫破裂，如有這方面的徵兆，應及時行剖腹探查術。
(6) 對嚴重少尿、無尿、高氮質血癥、急性腎功能衰竭、嚴重胸水、腹水、電解質紊亂者可行血液透析。慎用利尿劑，由於 OHSS 的少尿主要因腎灌注量不足引起，如在血容量末糾正前使用利尿劑，反而加重血液濃縮，導致血栓形成。
4、對於妊娠合併 OHSS 處理：
(1) 黃體支援處理，避免使用 HCG。
(2) 多胎妊娠必要時應及時減胎。
(3) 妊娠加重 OHSS 症狀，且病程延長，對極嚴重的 OHSS 患者，經上述積極治療仍不能緩解症狀和恢復重要器官的功能時，應採用人工流產終止妊娠。
OHSS 的併發症
1、血管併發症：重度 OHSS 患者尤其需要警惕血栓形成，應鼓勵患者翻身、活動四肢、按摩雙腿、服用腸溶阿司匹林片等措施預防，嚴重者需要抗凝治療。血栓形成的治療方法包括：抗凝、溶栓、終止妊娠等。
2、肝功能異常：25％～40％ 的 OHSS 患者有肝功能異常，並可持續 2 個月以上。對重症 OHSS
患者應注意監測肝功能，一旦發現肝功能異常，注意護肝治療，以防止發生肝功能衰竭。
3、呼吸道併發症：呼吸困難和呼吸急促是最常見的呼吸道臨床表現。應行動脈血氣監測、穿刺引流胸水、保持氣道通暢、輔助通氣、持續吸氧，以及給予糖皮質激素減少毛細血管滲出，減輕肺水腫，改善呼吸功能，同時注意應用抗生素預防感染。
4、腎功能障礙：嚴重 OHSS 伴少尿者，可在補充血容量的前提下，可靜脈給予多巴胺擴張腎血管，增加腎血流量。若在血容量未糾正前使用利尿劑，反而加重血液濃縮，引起血栓形成，故慎用或禁用利尿劑。一旦發生腎功能衰竭，應儘早行血液透析治療。
5、卵巢扭轉：正常大小的卵巢發生扭轉罕見，OHSS 患者卵巢體積增大，重量增加，扭轉風險增加。卵巢扭轉輕度患者可改變體位，待卵巢自然復位。重度患者首選手術治療。
預防
準確的預測和積極的預防對避免 OHSS 的發生非常重要，目前預防措施主要包括及時識別危險因素，應用個體化促排卵方案，嚴密監護卵巢的反應性，及時調整 Gn 用量。
1、排卵障礙誘發排卵時，首選克羅米芬，克羅米芬抵抗才使用促性腺激素。
2、控制性超排卵 (COH) 時注意識別高危人群，如年齡較輕、體形瘦小、有 PCOS 表現的患者。對存在高危因素的患者應當減少 Gn 的初始用量，在促排卵治療中增加劑量需要小心謹慎。
3、PCOS 是 OHSS 的高危因素。PCOS 患者卵泡過多、激素水平高、反應敏感，最容易發生 OHSS。重度 OHSS 者在使用 HCG 前的卵巢體積顯著大於無 OHSS 者，卵泡超聲評分法可預測 OHSS 的發生。
評分方法為：卵泡平均直徑 5～8 mm 為 1 分；卵泡平均直徑 9～12 mm 為 1.5 分；卵泡平均直徑 13～16 mm 為 2 分；卵泡平均直徑 ≥ 17 mm 為 3 分。累計雙側卵巢卵泡總分，總分<25 分者不發生 OHSS，總分>30 分均發生 OHSS。
4、加強監測：重視患者的主訴和體徵，在促排卵過程中嚴密監測卵泡發育情況、卵巢大小和血 E2 水平，根據監測結果綜合判斷，調整 HMG 用量，尤其是控制黃體期 HCG 用量，嚴重者應放棄該週期。
5、使用短效 GnRH-a 預防 OHSS：在沒有降調節或用 GnRH 抑制劑抑制內源性 LH 的週期，可利用 GnRH 激動劑「點火效應」(flare up) 產生內源性 LH 達到促排卵目的。由於 LH 的作用持續時間較 HCG 短，其注射可以減少黃體期卵巢的刺激反應。
6、大劑量孕酮肌肉注射：誘發排卵過程中出現 OHSS 高危徵象時，不用 HCG 支援黃體功能，每天肌注黃體酮 200 mg，可起到預防 OHSS 的作用，尤其是當 E2>2500pg/mL，卵泡數>15 個時更應如此。
7、使用 GnRHa/Gn 誘發排卵方案時，若出現 OHSS 徵象，則應立即停用 Gn，並繼續給予 GnRHa，抑制垂體分泌 FSH 和 LH，以加速卵泡萎縮，當垂體完全抑制後，再給予 Gn 進行重新誘發排卵，但應適當減少 Gn 用量。
8、若可能出現 OHSS 時，應放棄注射 HCG，並穿刺抽吸所有卵泡，取消該週期的治療，可有效地防止 OHSS 發生。
9、全胚胎冷凍：在 IVF-ET 週期出現 OHSS 時，可將胚胎冷凍儲存暫不移植，待以後自然週期再移植。但需注意由於 HCG 作用時間達 6 天及體內高水平 E2 的情況，早期 OHSS 仍有可能發生。
10、白蛋白的應用：對 OHSS 高危患者，於採卵日靜脈注射人白蛋白改善低蛋白血癥，阻止血管內液體外漏，可以預防早期的重度 OHSS 發生，但其作用仍不被所有學者認同，白蛋白的應用也有爭議。
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