骨骼是惡性腫瘤最常見轉移部位之一,骨轉移瘤的發生率比原發性骨腫瘤高,且多為多發性骨轉移。癌和肉瘤都可以轉移到骨骼,其中由癌引起的骨轉移更常見,約佔80%~90%。引起骨轉移的常見腫瘤有乳腺癌(65%~75%)、前列腺癌(65%~75%)、甲狀腺癌(60%)、膀胱癌(40%)、肺癌(30%~40%)、腎癌(20%~25%)和惡性黑色素瘤(14%~45%)等。
腫瘤發生骨轉移提示腫瘤已經進展至晚期,所以骨轉移瘤的治療原則是緩解疼痛,預防和治療病理性骨折,改善生活質量,延長生存期。
手術治療最主要的目的是治療和防止病理性骨折,常用方法有腫瘤祛除、骨水泥填塞、內固定、外固定等。化學治療既對原發腫瘤病灶有治療作用,還對轉移病灶(包括骨轉移病灶)產生治療作用,其治療效果取決於腫瘤對化療藥物的敏感程度。放射治療主要用於單發的骨轉移病灶的治療,控制區域性病變發展,減輕症狀,區域性疼痛控制有效率可達70%以上。
(一)雙膦酸鹽藥物的應用:
雙膦酸鹽藥物是治療癌症骨轉移的最常用的一類藥物,因其療效確切,副作用小而成為治療和預防癌症骨轉移的首選方法。雙膦酸鹽藥物分為不含氮的和含氮的兩種,不含氮的雙膦酸鹽在細胞內代謝,產生具有細胞毒性不被水解的三磷酸腺苷類似物。含氮的雙膦酸鹽可以抑制蛋白質修飾,抑制甲醛戊酸生物合成通路,抑制破骨細胞介導的骨吸收。含氮的雙膦酸鹽藥物對骨吸收具有更強大的抑制作用。雙膦酸鹽藥物治療癌症骨轉移的機理主要是抑制羥磷灰石的溶解,抑制破骨細胞的活性,阻止骨質吸收,緩解骨痛,延緩骨併發症的發生。常用藥物有氫甲雙膦酸二鈉(骨膦)、帕米膦酸二鈉(阿可達),依班膦酸鈉(艾本)和唑來膦酸(擇泰)等。雖然幾代藥物的活性相差很大,但治療骨轉移瘤,緩解骨痛的有效率比較接近,約為53%~70%。
擇泰是2005年在我國新上市的新一代含氮雙膦酸鹽類藥物,作用強大,使用方便,對多種腫瘤引起的溶骨型、成骨型和混合型骨轉移均有比較好的療效。唑來膦酸對緩解骨痛有明顯的療效。多事件分析結果顯示,唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移療效優於帕米膦酸二鈉,可有效延緩骨骼相關事件的發生。
關於應用雙膦酸鹽治療癌症骨轉移的療程尚無一致意見,一般主張每3~4周給藥1次,然後根據患者的病情變化和經濟承受能力確定療程。國外臨床研究的療程達21~24月。用於預防骨轉移時療程則更長。國內情況不同,臨床實際治療中主要的影響因素還是患者的經濟狀況,但至少應該用兩次以上才好評價療效。
雙膦酸鹽治療的主要的不良反應包括髮熱、寒戰、噁心、嘔吐、腹瀉、全身不適、低血鈣等。一般都比較輕,給予對症處理即可。應用雙膦酸鹽治療時應配合應用鈣劑和維生素D,並注意檢測血清肌酐水平變化,發現腎功能減退時應暫時停藥。
(二)放射性核素治療
其原理是利用親骨性放射性物質進行體內輻射治療,所以又稱為內照射治療。常用的藥物有153Sm-EDTMP、89Sr、32P等。
153Sm是應用較早的內照射核素,它主要發射b射線,直接或間接(通過電離輻射作用)殺傷腫瘤細胞。153Sm還發射g射線,用於病灶的複查,EDTMP 對骨轉移病灶有較強的親和力和較高的特異性,並對骨腫瘤組織中的破骨細胞有抑制作用。注射153Sm-EDTMP後,60%濃集於骨骼,非骨組織分佈不到2%。153Sm半衰期短,可一次給予較大劑量,療效出現早,但維持作用時間也短,大約1~2個月重複治療一次,連續治療5~6次為1個療程,骨痛治療有效率60%~80%。
放射性核素鍶89是一種比較新的、有效的骨腫瘤的內照射治療劑。89Sr發射純b射線,能量為1.46MeV,半衰期為50.6天。注入體內以後,70%以上能集聚於骨,在骨轉移瘤的濃聚量更高,達正常骨的3倍以上。89Sr產生的b射線,通過對病灶進行集中照射,使瘤體縮小、破壞,骨皮質張力減低;另一方面通過減輕溶骨作用從而減少瘤體致痛物質的產生而達到止痛目的。與153Sm-EDTMP相比,89Sr發射純b射線,輻射劑量小,對骨髓的抑制作用更小,對周圍人員影響小,便於在病房治療。89Sr物理半衰期長,在體內的有效作用時間也長,可達3~6個月,可大大減少患者來醫院治療的次數。但89Sr治療的價格也比153Sm-EDTMP高的多。章必成等對49例多發性骨轉移癌患者進行 Sr內照射治療,骨痛緩解的總有效率為77.6% ,可使患者生活質量明顯改善,血鈣及ALP降低,且無明顯的毒副反應。
近幾年,188Re用於治療癌症骨轉移,併成為國內外核醫學研究的熱點之一。188Re是以無載體的形式從188w-188Re發生器上用生理鹽水淋洗得到的高錸酸鈉((Na188ReO4)溶液。188Re發射的b射線能量為2.12Mev,在軟組織中的射程為3mm,對周圍組織損傷小,物理半衰期為16.9h。同時還發射能量為155key的g射線,適宜於顯像以及追蹤其在組織內的分佈變化。
188Re的輻射作用一方面可直接引起生物大分子的損傷導致細胞凋亡,另一方面還可電離水分子,產生過氧化氫等氧自由基,間接加速細胞凋亡。在治療骨轉移癌方面,研究最成熟的是188Re標記的1-羥基一亞乙基一1,1一二膦酸鹽( 188Re-HEDP)。HEDP為親骨性的二膦酸鹽化合物,參與骨鹽的代謝,抑制溶骨反應,濃聚於骨骼代謝旺盛的部位,特別濃聚於骨轉移灶。188Re-HEDP主要經泌尿系統排洩,在肝、甲狀腺和肺等臟器攝取的放射性可以忽略。188Re是一種理想的治療骨轉移癌的放射性核素,188Re-HEDP具有較好的理化性質和生物特性。Liepe等將188Re,186Re和89Sr治療骨轉移癌的療效進行比較,結果所有 188Re治療組患者的生活質量得到了提高且無明顯的骨髓抑制,186Re和89Sr治療組有83%的患者生活質量都得到了不同程度的提高,但有相當一部分患者出現白細胞、血小板下降。桑士標等報道用 188Re―HEDP治療骨轉移癌患者,止痛總有效率為83.7%;治療後骨轉移灶消失或縮小的總有效率為23.7%。
放射性核素治療可在用藥後24~48小時產生療效,維持1~6月。放射性核素治療的主要不良反應是骨髓抑制。所以,與化療、放療等配合應用時應特別注意骨髓抑制情況。
除了上述藥物和方法以外,降鈣素,一些中藥如欖香烯乳、艾迪注射液等也對骨轉移瘤有一定的療效。
在進行療效判定時,症狀、MRI、CT、核素檢查等都有一定的價值。對於溶骨型骨轉移瘤,病灶破壞區縮小,周圍出現硬化邊或硬化邊增厚,核素濃聚區減少或減低,MRI T2加權像訊號減低等,都說明治療有效。
腫瘤的治療需要多學科的密切協作,骨轉移瘤的治療是腫瘤綜合治療的重要內容,所以不能只單一應用一種方法,也不能只重視骨轉移瘤而忽視原發腫瘤和其它部位轉移瘤的治療。治療骨轉移瘤的方法很多,臨床上更重要的是醫生應該根據患者的具體情況,合理地選用手術、化療、放療、核素治療、雙膦酸鹽藥物、止痛藥物等不同的治療方法,最大限度地減輕患者的痛苦,提高生存質量,延長生存期。
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