區域性晚期非小細胞肺癌：“個體化外科治療”策略與進展
區域性晚期非小細胞肺癌（LANSCLC）是指已伴有縱隔淋巴結（N2）和鎖骨上淋巴結（N3）轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構（T4），且用現有的檢查方法未發現有遠處轉移的非小細胞肺癌。侵犯縱隔重要結構是指侵犯心包、心臟、大血管、食管和隆凸的肺癌。按照國際抗癌聯盟2009年國際肺癌分期標準，LANSCLC為ⅢA期和ⅢB期肺癌。據文獻報道，LANSCLC約佔NSCLC的60％～70％，佔全部肺癌的50％左右。
對LANSCLC分類的認識
關於LANSCLC的分類問題，目前尚無統一的觀點。根據筆者自己的經驗和觀點，從選擇治療方法的角度出發，可將LANSCLC分為“可切除”和“不可切除”兩大類；從治療結果看，可把LANSCLC分為“偶然性”、“邊緣性”和“真性”三類。“偶然性區域性晚期非小細胞肺癌”（incidentallyLANSCLC）是指術前臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期，但術後病理檢查發現有縱隔淋巴結轉移的病例。“邊緣性區域性晚期非小細胞肺癌”（marginallyLANSCLC）是指影像學上有臨床意義的淋巴結腫大，術前臨床診斷為ⅢA期，以及腫瘤已侵犯心臟、大血管和隆凸的ⅢB期肺癌，但在有條件的醫院仍能達到肺癌完全性切除的肺癌。“真性區域性晚期非小細胞肺癌”（reallyLANSCLC）是指通過剖胸探查術證實為廣泛侵犯心臟大血管、已不能切除的肺癌。“真性區域性晚期非小細胞肺癌”在不同的醫院，甚至在相同醫院的不同醫療組，其概念可能不完全相同。在某一醫院經剖胸探查認為是不能切除的“真性區域性晚期非小細胞肺癌”，而在另一醫院再次開胸，能做到腫瘤完全性性切除，使其變成為“邊緣性區域性晚期肺癌”。
“個體化外科治療”新概念的提出以及取得的成績
應用外科技術徹底切除腫瘤曾經是肺癌根治性治療的里程碑；半個世紀過去了，儘管化療和放療技術不斷進步，以及分子靶向藥物的臨床應用取得一定的進展，但是肺癌的完全性切除，或再輔以其它治療，仍然被認為是對LANSCLC最有效的治療選擇。近年來的研究結果表明：在不同的醫院和（或）相同的醫院，採用同樣的外科方法治療相同的人群，但是患者的預後和術後生存時間卻存在很大的差異。一些侵犯心臟大血管的ⅢB期LANSCLC在施行完全性肺癌切除後，可以長期生存不發生肺癌復發轉移，而另外一些ⅢA期LANSCLC在施行完全性肺癌切除後，卻在短期內死於遠處肺癌轉移。因此，如何選擇外科手術治療受益的LANSCLC患者接受外科治療，如何選擇能夠從術前新輔助化療中受益的LANSCLC患者，施行術前新輔助化療，如何基於分子標誌物的分子分型將外科手術治療的LANSCLC進行分子分型，以及根據藥物基因組學或和代謝組學結果指導LANSCLC外科手術後輔助化療藥物的選擇等，即肺癌“個體化外科治療”，一直是肺癌外科治療研究領域的難點和前沿課題。
上個世紀末期，筆者在國內外首先提出了基於分子標誌物指導的肺癌“個體化外科治療”新┠睿⒕10多年的實踐，取得了一定進展和成績。筆者應用肺癌分子分期、肺癌分子分型、藥物基因組學、骨髓和外周血肺癌微轉移進行分子診斷，對3000多例侵犯心臟大血管的LANSCLC施行外科手術為主的多學科治療，其術後5年生存率超過30％。
在外科手術治療上述3000多例LANSCLC患者的過程中，筆者在國際上創新了30多種手術術式。其創新的主要術式包括：肺切除合併上腔靜脈切除重建術治療侵犯上腔靜脈的LANSCLC；肺切除合併左心房切除術治療侵犯左心房的LANSCLC；支氣管肺動脈袖式成形術治療侵犯肺動脈的LANSCLC；肺切除合併胸主動脈切除重建治療侵犯胸主動脈的LANSCLC；氣管隆突切除重建、肺動脈袖式成形、上腔靜脈切除重建治療侵犯氣管隆突、肺動脈乾和上腔靜脈的LANSCLC；氣管隆凸切除+支氣管、肺動脈袖狀切除+氣管隆凸重建、肺動脈重建+全上腔靜脈切除人造血管重建術+部分左心房切除重建術治療侵犯氣管隆突、肺動脈幹、左心房和上腔靜脈LANSCLC；經右頸部切口加胸骨正中劈開手術入路，施行肺切除加部分胸壁切除重建，上腔靜脈切除、右無名靜脈、右鎖骨下靜脈、右靜內靜脈和部分右腋靜脈切除，右頸內靜脈-右心房人造血管移植重建，右腋靜脈-右心房人造血管移植重建，治療侵犯上腔靜脈、右無名靜脈、右腋靜脈、右頸內靜脈、伴上腔靜脈綜合徵的右肺上溝癌；氣管-隆凸切除，左上葉上支支氣管-氣管-右主支氣管重建；左肺動脈幹切除、左上葉尖後段肺動脈-肺動脈圓錐重建；左肺上靜脈部分切除、部分左心房切除、左上葉尖後段肺靜脈-左心房重建，保留左上葉殘肺，治療左下葉中心型肺癌術後左上葉複發性中心型肺癌。
目前有關LANSCLC“個體化外科治療”的共識
有關LANSCLC的治療問題，目前仍存在較多爭議。但近年來大宗病例臨床研究結果發表後，目前已基本達成以下共識：
1、LANSCLC是指那些用現有的檢查方法排除了遠處轉移，腫瘤侵犯縱隔重要結構並伴有縱隔和鎖骨上淋巴結轉移的肺癌。
2、根據治療方法的選擇，可把LANSCLC分為“可切除”和“不可切除”兩類；根據治療結果，可將其分為“偶然性區域性晚期非小細胞肺癌”、“邊緣性區域性晚期非小細胞肺癌”和“真性區域性晚期非小細胞肺癌”三類。
3、LANSCLC患者絕大多數可以接受手術治療，其中相當部分患者術後可獲長期生存；外科治療療效明顯優於內科治療，因此，對有條件手術者，應力爭手術治療。
4、術前新輔助化療確能降低LANSCLC的T分期、N分期，提高切除率和5年生存率。如術前新輔助化療後手術時機選擇恰當，並不增加手術死亡率。
5、對於侵犯心臟、大血管的LANSCLC，可有選擇地進行肺切除擴大心臟、大血管切除重建術。手術治療能明顯提高患者的5年生存率，改善預後。這類患者中相當一部分除區域性病變較晚外，並無遠處轉移存在。已有文獻報道外科手術後存活時間達14年者。對這類患者均應爭取施行術前新輔助化療+外科手術的多學科綜合治療。此外，對這類手術的選擇應慎重，選擇手術的原則應從腫瘤、患者、家屬、醫療機構和醫生本人五個方面所具備的條件去考慮，無條件的醫療機構和醫生，不要盲目地施行此類手術。
“個體化外科治療”未來所面臨的挑戰及建議
為了推進我國LANSCLC“個體化外科治療”研究和臨床治療水平，筆者建議應當在以下幾個方面加強研究和協作：
1、開展多中心臨床研究協作；
2、應用藥物基因組學指導選擇LANSCLC術前新輔助化療的受益者；
3、對LANSCLC微轉移進行“個體化”分子預測和分子診斷，選擇手術適應證和手術受益者；
4、開展LANSCLC預後的“個體化”分子預測；
5、開展基於分子標誌物的肺癌“個體化分型”：轉移與非轉移型；化療敏感與不敏感型；外科手術獲益與非獲益型；
6、開展肺癌的“分子病理分期”、“分子P-TNM分期”，以及“個體化分子P-TNM”分期；
7、應用“藥物基因學”、“藥物蛋白質組學”和“藥物代謝組學”預測“肺癌個體化外科治療”術前新輔助化療和術後輔助化療的藥物敏感性；
8、應用基因組學、蛋白質組學、代謝組學和mRNA預測不同LANSCLC個體的術後生存。
我們相信，隨著外科手術技術的發展和進展、內科治療方法和裝置的改進、分子生物學技術的發展，以及這些多學科理論和技術的融合，LANSCLC“個體化外科治療”的共識將會越來越多，爭議越來越少、療效越來越好的那一天一定會來到。
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