病例介紹
患者，男，60歲，因冠心病2個月，使用抗血小板藥物後出現柏油樣不成形稀便3次，每次約200ml，於2013年5月10日收入我院。該患者於2個月前診斷為冠心病並植入冠脈藥物塗層支架1枚，堅持服用腸溶阿司匹林100mg/d，波立維75mg/d，辛伐他汀20mg/d等藥物。入院後給予檢查：紅細胞3.1×1012/L，血紅蛋白78g／L，血小板79×109／L，血壓90／60 mm Hg，胃鏡示：十二指腸球部潰瘍，慢性胃炎，診斷為十二指腸球部潰瘍伴出血。立即停用阿司匹林、波立維等藥物，囑禁食水，給予心電監護、吸氧、補液、靜脈輸入奧美拉唑，氨甲苯酸0.3 g+酚磺乙胺3.0 g+10％氯化鉀1.0 g+5％葡萄糖溶液500ml靜脈滴注止血治療，每天1次。第3天9：00患者病情加重，出現柏油便1次，約300ml，呼吸急促，心電監護示心率120次／min，血壓80／50mmHg ，呼吸27次／min，血氧飽和度為90％～93％，考慮仍有繼續消化道出血情況，急查血紅蛋白60g／L，紅細胞2.6×1012/L，繼續擴容、補充血容量，靜脈輸注紅細胞2U。4d後，患者消化道出血逐漸停止，繼續觀察。確認無活動性出血一週時，給予波立維75mg，1次／d。患者病情穩定，未再出現便血，大便潛血陰性。於住院20d後出院。1個月後隨訪，患者繼續服用波立維，未再服用阿司匹林，未再出現消化道出血。
大量臨床研究已證實抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處。目前小劑量阿司匹林(75～150mg／d)廣泛用於冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦血管疾病和外周動脈疾病的治療。抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”，阿司匹林通過抑制環氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導致潰瘍形成和出血，嚴重時可致患者死亡；其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，聯合用藥時損傷更為嚴重。本文針對抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療做一介紹。
阿司匹林導致消化道損傷的機制包括區域性作用和全身作用，而ADP受體拮抗劑氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏的癒合。阿司匹林導致的消化道不良反應包括從輕微消化不良到致命性消化性潰瘍出血和穿孔。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加2～4倍。氯吡格雷(75mg／d)與阿司匹林(100mg／d)導致消化道出血的危險相似。當阿氯吡格雷聯合應用時，消化道出血發生率明顯高於單用1種抗血小板藥物，其風險增加2～3倍。
抗血栓藥物廣泛應用於心腦血管疾病防治，即使小劑量阿司匹林也可能增加消化道損傷危險，氯吡格雷可加重消化道損傷，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用時危險性更高。
一、抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現及特點
(一)臨床表現
阿司匹林的不良反應以消化系統為主，其中以上消化道損傷更常見。近年發現，接受雙聯抗血小板治療並且多數聯合應用PPI(質子泵抑制劑，
如奧美拉唑等)的患者，下消化道出血的發生率明顯高於上消化道出血。
1.常見症狀：噁心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。
2. 常見病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等。阿司匹林所致潰瘍的臨床特點包括：老年女性多見，多為無痛性，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發生出血及穿孔。
(二)抗血小板藥物與消化道損傷
1．發生時間：服藥後12個月內為消化道損傷的多發階段，3個月時達高峰。
2．與劑量的關係：在一定範圍內阿司匹林的抗血栓作用並不隨劑量增加而增加，但消化道損傷風險卻隨劑量加大而明顯增加。服用阿司匹林劑量>200mg／d的患者與<100mg< font="">／d的患者比較總出血事件發生率增加了3倍。因此，建議長期使用阿司匹林時應選擇最低有效劑量(75～100mg／d)。
3．與劑型的關係：從機制上看，阿司匹林腸溶片較非腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用小，但目前尚無泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險的臨床證據。
4．與年齡的關係：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險越大，低劑量阿司匹林相關的上消化道出血風險隨年齡增長而增加(年齡每增加1歲，消化道出血發生率增加2.3％)。使用小劑量阿匹林(75mg／d)的患者消化性潰瘍穿孔的發生率：年齡≤65歲者為0.1‰；年齡>65歲者為1.07‰。而抗血小板藥物治療又以老年人居多，且療效肯定，在使用時應權衡利弊。
5．與幽門螺旋桿菌（Hp）感染的關係：Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用，根除Hp可降低有潰瘍出血病史患者潰瘍復發的風險。因此，在開始長期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應檢測並根除Hp。
6．聯合用藥：抗血小板藥物聯合應用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯合使用會使上消化道出血的風險增加2～7倍。急性冠脈綜合徵（ACS）患者往往需聯合使用多種抗血小板和(或)抗凝藥物，此時尤其應注意消化道損傷風險的評估與預防。
核心提示：阿司匹林所致消化道損傷的初期症狀易被忽視，故一旦出血危險較高，對於有用藥史的患者，不應忽視任何症狀及體徵變化。阿司匹林導致的消化道損傷風險隨患者年齡和藥物劑量增加而明顯增加，合併Hp感染和聯合用藥也增加其危險性。
二、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防
1．規範抗血小板治療的適應證：抗血小板藥物在減少血栓事件的同時發生出血不良反應難以完全避免，故只有獲益大於出血風險時才推薦使用。阿司匹林在心血管疾病二級預防的獲益遠超過風險，即阿司匹林減少心血管病死亡事件明顯多於嚴重出血事件。但是，對於阿司匹林在心血管病一級預防中的地位還存在爭議。目前，國內外指南一致建議應該根據患者的心血管病危險分層，選擇中高危患者給予阿司匹林。例如，歐洲指南建議下列患者不應使用阿司匹林作為一級預防用藥：既無心血管病，也無腎功能不全或心血管病高危因素的高血壓患者；不伴動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者。
在心血管病二級預防中，應合理控制抗血栓藥物聯合應用的時間以降低出血風險，儘量減少抗血栓藥物的長期聯合應用，包括不同抗血小板藥物以及抗血小板與抗凝藥物的聯合。
2.消化道損傷的高危人群：研究表明，65歲以上人群較之65歲以下人群從抗血小板治療中獲益更多，但高齡也是消化道損傷的獨立危險因素。對於65歲以上的老年人，尤其在應用雙聯抗血小板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100mg／d。既往有消化道疾病史的患者出現消化道損傷的危險性明顯增加，發生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍。
3.合理聯合應用抗血栓藥物：阿司匹林與其他抗血小板或抗凝藥物聯合應用明顯增加嚴重出血發生的危險，主要以消化道出血為主。因此，對於消化道損傷的高危人群應該避免聯合抗血栓治療。抗凝治療(華法林或肝素)不會直接導致消化道損傷，但會加重消化道出血的風險。長期聯合應用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時，應將藥物劑量調整至最低有效劑量，即阿司匹林為75～100mg／d，氯吡格雷為75mg／d，華法林劑量將國際標準化比值(INR)目標值定在2.0～2.5，但對於機械瓣膜置換術後者可能需要更高強度的抗凝治療。
4．篩查與根除Hp：對於長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨立危險因素，根除Hp可降低潰瘍和出血的復發。建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，陽性者應請示消化科醫師給予根除。
5．應用H2受體拮抗劑(H2RA)預防消化道損傷：對服用阿司匹林(75～325mg／d)的患者，法莫替丁可預防胃十二指腸潰瘍和糜爛性食管炎的發生，但比PPI差，其優點是費用較低，對不能使用PPI的患者可考慮應用法莫替丁。法莫替丁與氯吡格雷之間無藥物相互作用，且同時有保護胃黏膜的作用。應避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強效抑制劑，可影響氯吡格雷的活化。
6．應用PPI預防消化道損傷： PPI明顯降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道損傷的發生率。在隨機對照臨床試驗中，PPI可使雙聯抗血小板治療患者消化道出血減少87％。PPI是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物，建議根據患者具體情況，決定PPI聯合應用的時間，高危患者可在抗血小板藥物治療的前6個月聯合使用PPI，6個月後改為H2RA或間斷服用PPI。
核心提示：(1)為減少抗血小板藥物的消化道損傷，應規範使用抗血栓藥物，並按流程對高危患者進行評估和篩查；(2)嚴格掌握長期聯合應用抗血栓藥物的適應證，並調整至最低有效劑量；(3)建議對長期服用抗血小板藥物的患者篩查並根除Hp，對高危患者同時給予有效抑酸藥物，首選PPI，不能耐受PPI者，可給予H2RA。
三、PPI與氯吡格雷的聯合應用
1．藥理學上，不同PPI與氯吡格雷的相互作用存在差異。
2.氯吡格雷聯合PPI可顯著減少消化道不良反應，臨床研究並未發現心血管病事件上的顯著差異，但實驗室研究表明某些PPI可影響氯吡格雷的抗血小板作用。
3．在抗血小板藥物治療的同時如需聯合PPI，應儘量避免使用奧美拉唑或埃索美拉唑。
四、抗血小板藥物消化道損傷的處理
1．停用抗血小板藥物：發生消化道損傷時是否停用抗血小板藥物，需根據消化道損傷的危險和心血管病的危險個體化評價。如果患者僅表現為消化不良症狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩定。但某些患者因停用抗血小板藥物會增加血栓事件風險，尤其是ACS、植入裸金屬支架1個月內、藥物塗層支架6個月內的患者，建議儘量避免完全停用抗血小板藥物。患者聯合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，如果發生出血，應考慮減少藥物種類和劑量。當嚴重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d後，如出血情況穩定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風險的患者。
阿司匹林導致的消化道出血在經過PPI治療和(或)內鏡下止血後，在嚴密監測下至少觀察24 h，如沒有發生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯合用藥，同時密切監測患者出血復發的可能。
2．關於替代治療：美國心臟病學學會(ACC)指南下調了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以採用氯吡格雷替代的證據等級。對於潰瘍出血復發危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPI聯合治療。
3．消化道損傷的治療：應選擇PPI、H2RA和黏膜保護劑，其中PPI是預防和治療阿司匹林相關消化道損傷首選藥物。必要時輸血或內鏡下止血。急性、嚴重出血的患者需暫時停用抗血小板藥物，並嚴格掌握輸血適應證，對血液動力學穩定、血細胞比容>25％或Hb>80g／L的患者可暫不輸血。經過積極治療嚴重出血仍然不能控制，必要時可輸血小板。
4．Hp根除治療：所有需長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測並根除Hp。目前推薦PPI、克拉黴素、阿莫西林加鉍劑的四聯療法，療程10～14d。
核心提示：(1)發生消化道損傷後是否停用抗血小板藥物需權衡患者的血栓和出血風險；(2)對於阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，建議阿司匹林聯合PPI；(3)發生潰瘍、出血的患者，應積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，並根除Hp，必要時輸血。
總 結
○阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗血栓治療的基石，包括一級預防和二級預防。阿司匹林導致的致命性消化道損傷的比例很低，平均每5000例接受阿司匹林治療的患者中出現1例嘔血，而阿司匹林每治療1000例患者每年減少19例嚴重心腦血管事件。因此，對於有適應證的患者應堅持長期抗血小板治療，同時採取適當措施避免和減少消化道損傷發生。
○阿司匹林長期使用的最佳劑量為75～100 mg／d，小劑量阿司匹林也可導致消化道損傷，不同劑型阿司匹林引起消化性潰瘍及消化道出血的危險無明顯差異。
○ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷)可加重消化道損傷。
○消化道出血的高危人群：≥65歲、消化道潰瘍或出血病史、合併Hp感染、聯合抗血小板治療或抗凝治療、聯合使用NSAIDs、糖皮質激素類藥物治療的患者。
○對於長期服用抗血小板藥物的高危人群應篩查並阿根除Hp，可聯合應用PPI或H2RA進行防治，首選PPI。
○發生消化道損傷後是否停用抗血小板藥物需平衡患者的血栓和出血風險。出血穩定後儘早恢復抗血小板治療。
○對於阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯合PPI治療。
○服用氯吡格雷的患者需聯合使用PPI時，儘量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。
○雙聯抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續使用不超過6個月，此後可換用H2RA或間斷使用PPI。
○臨床醫生和患者均需注意監測長期服用抗血小板藥物治療時的消化道損傷，注意有無黑便，定期行糞便潛血及血常規檢查。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。