發熱是十分常見的臨床症狀，在內科和感染科工作中幾乎每天都會遇到因發熱而就醫的患者。其病因眾多，涉及臨床各科。儘管現代醫學的診斷技術已相當先進，但不明原因發熱（FUO）的鑑別診斷，乃是臨床工作者十分棘手的一大難題。發熱是一個非常複雜的臨床現象，遠非一次討論能解決所有問題。
健康人的正常體溫平均體溫為37、0℃，波動範圍是36、2～37、2℃。早晨6點最低，下午4～6點最高。一般認為，口溫高於37、3℃，肛溫高於37、6℃，或一日體溫變動超過1、2℃即為發熱。
發熱的機理
現已證實，人體的體溫調節中樞在下丘腦。下丘腦的前部和視前區一帶存在著密集的溫覺感受器和少數冷覺感受器，產熱和散熱反應均可由刺激這一部位而引起（下丘腦前部不是散熱中樞）；而下丘腦後部可能是對神經“情報”加以整合處理的部位（並非產熱中樞）。
人體的體溫調節中樞通過神經、體液因素調節產熱和散熱兩個過程，以維持體溫的動態平衡。安靜時產熱的主要場所是骨骼肌和肝臟，在運動或疾病伴有發熱時，骨骼肌更是產熱的主要場所；人體主要的散熱部位是面板，約90％的熱量通過輻射、傳導、對流和蒸發等方式散失。如果這些部位由於各種因素造成功能障礙，即可導致發熱。例如：甲狀腺功能亢進、劇烈運動、驚厥或癲癇持續狀態等，可導致產熱過多，而廣泛的面板病變、充血性心力衰竭等可導致散熱障礙。除這些情況外，人體的大部分發熱均可能與致熱原作用於體溫調節中樞有關。致熱原是一類能引起恆溫動物體溫異常升高的物質的總稱，微量即可引起發熱。外源性致熱原（如病毒、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、細菌及其毒素、真菌、原蟲、抗原―抗體複合物、致熱類固醇（如尿睪酮）、尿酸結晶等）絕大部分不能通過血―腦屏障，主要通過宿主細胞（主要為大單核細胞和巨噬細胞）產生的所謂內源性致熱原（如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、TNF等）作用於體溫調節中樞而引起發熱。但也有例外：LPS既可直接作用於下丘腦，又能促使宿主細胞合成各種內源性致熱原。由此可見，發熱的病因是十分複雜多樣的。發熱的目的是增加炎性反應、抑制細菌生長、創造一個不利於感染或其他疾病發生的病理生理環境。發熱可作為臨床上許多類疾病的共同表現之一，也是感染性疾病診斷中一個常見的難題。
不明原因發熱的原因從診斷學角度臨床上將發熱分為4類：即感染、惡性疾病、結締組織病和炎症性血管疾病及其他疾病。
FUO中的感染原因
熱程在2周以內的發熱稱為急性發熱,急性發熱病人熱程短，多伴有明顯的伴隨症狀，病因診斷一般不困難。發熱持續3周以上，體溫多次超過38、3℃，經過至少1周深入細緻的檢查仍不能確診的一組疾病稱為原因不明發熱（Feverofunknownorigin,FUO）。這是一組重要疾病，由於其病因龐雜、常缺乏特徵性的臨床表現及實驗室發現已成為醫學實踐中極富挑戰性的問題。
（一）細菌導致的（侷限性）炎症
1、膿腫2、憩室炎3、心內膜炎4、膽道炎5、植入物感染6、感染性主動脈瘤7、導管感染8、骨髓炎9、泌尿生殖系統感染10、牙和耳鼻喉感染。
（二）其他（全身性）細菌感染1、疏螺旋體病2、布氏菌病3、貓抓病4、類鼻疽5、Whipple病6、分枝桿菌病7、結核8、非典型分枝桿菌病9、鸚鵡熱10、Q熱11、沙門菌病12、耶爾森菌病。
（三）病毒感染1、EB病毒感染2、HIV感染3、鉅細胞病毒感染。
（四）真菌感染1、麴菌病2、念珠菌病3、組織胞漿菌病4、隱球菌病5、卡氏肺囊蟲感染。
（五）寄生蟲感染1、阿米巴病2、瘧疾3、弓形體病4、內臟利什曼病（黑熱病）。
二、FUO中的惡性疾病病因
（一）血液系統腫瘤1、淋巴瘤2、白血病3、骨髓異常增生綜合症。
（二）實體腫瘤1、肺癌2、肝癌3、結腸癌4、腎細胞癌5、胸膜間皮瘤。
三、結締組織和炎症性血管疾病
1、Felty(費爾蒂綜合症)2、高敏性血管炎3、強直性脊柱炎4、白塞氏病5、結節性多動脈炎6、複發性多軟骨炎7、鉅細胞性血管炎/風溼性多肌痛8、皮肌炎9、施尼茨勒綜合症（尋麻疹-血管炎）10、系統性紅斑狼瘡11、成人系統性Still病12、高安血管炎13、Wegener肉芽腫。
四、FUO中其他原因
1、血管免疫母細胞性淋巴結病2、藥物熱3、Castleman綜合症4、淋巴結炎性假瘤5、外源性變態反應性肺泡炎（高敏性肺炎）6、家族性地中海熱7、高IgD綜合症8、特發性肉芽腫病（包括肉芽腫性肝炎）9、Crohn病10、壞死性淋巴結炎11、隱性血腫12、腸繫膜脂膜炎13、腹膜後纖維化14、複發性肺栓塞15、結節病16、亞急性甲狀腺炎17、植物性體溫過高8、偽裝熱、自我誘導下發熱19、心房粘液瘤20、週期性中性粒細胞減少症可作為臨床上許多類疾病的共同表現之一，也是感染性疾病診斷中一個常見的難題。
一、不明原因發熱的診斷程式：
1、仔細詢問病史2、詳細和反覆體格檢查3、發熱和熱型的證實4、停用不必要物
5、診斷的基本專案檢查（實驗室、儀器檢查）6、有目的的補充檢查7、觀察病情變化。
二、不明原因發熱的鑑別診斷中總體上應把握的兩個要點：在上述發熱的病因中，以感染、腫瘤和結締組織病三者較多見，其中感染性疾病約佔1/3，甚至可達60％以上，但有近10％的病人最終亦不能明確病因。總體而言，對於不明原因的發熱病人，在考慮其診斷過程中應注意以下兩點：
1、即使是疑難病人，非特徵性表現的常見病仍較罕見病常見要注意把握一些常見病的非特徵表現。例如，心內膜炎病人可以沒有心臟雜音，肝膿腫病人可以沒有肝區腫痛，膽道感染病人可能沒有黃疸、墨菲徵可以陰性等等。例如：沈XX，男，26歲，江西人。上海某大學學生。1993年寒假後返滬途中驟發高熱，體溫39～40℃，呈稽留熱，2天后出現性格行為異常，譫妄，來我院急診。無頭痛、腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐，無咳嗽、咯痰，十餘小時未小便。查體：T39、8℃，譫妄，應答不切題，查體不配合，有癔症表現，全身無皮疹，中上腹深壓痛，無肌衛及反跳痛，膀胱充盈，無特殊陽性體徵發現。血像WBC6、8×109/L，N0、80。考慮什麼病？入院後WBC降為2、8×109/L，N0、62，E0/L。血、尿澱粉酶升高，肥達反應O1:160，A1:320，骨髓培養為甲型副傷寒沙門菌。確診：甲型副傷寒，伴胰腺炎。
2、要注意發現“定位”線索，據此對可疑診斷作初步分類。
對於新接診的病人，我們最先迫切想了解的是該病人的病變在何部位。無論是感染或非感染性疾病，往往具有其常見的受累部位，即具有一定特徵性的“定位”表現（如頭痛、腹痛、黃疸、皮疹、肝脾或淋巴結腫大以及呼吸道、消化道症狀等），這些有助於判斷是區域性病變（如肺部、肝、膽道、腹腔內或顱內局灶性感染或實體腫瘤等）還是全身病變（如敗血症、血液系統疾病、結締組織病或內分泌系統疾病等），對可疑診斷作初步分類，這樣可以加快診斷的程序。例如，我們曾收治多例感染性心內膜炎病人，入院前長期不能明確診斷，入院查體發現有明顯的心臟雜音，半小時之內診斷即可基本明確。（該資料來源長征醫院感染科倪武副教授講座）
發熱的診斷步驟
第一步病史採集及體格檢查一、病史採集和體檢中應把握的原則1、有的放矢的原則詢問病史和查體時，要帶有明確的目的性。詢問某個症狀或檢查患者身體的某個部位時，我們應該知道：“我希望發現什麼？那裡可能有什麼線索會幫助我明確診斷？”例如有一發熱病人，反覆出現一過性畏寒、寒戰，繼之高熱。初步印象：菌血症，可能存在區域性感染灶。因此在查體時應側重於發現提示感染灶存在的“定位”體徵（如牙齦紅腫、溢膿、面板癤腫；心臟雜音、肺部呼吸音改變及羅音、腹部壓痛等）2、“重複”原則當一個病人的診斷長期不能明確時，我們一定要反覆詢問病史，重複查體，甚至重複做一些重要的化驗檢查。新的發現往往可以增添以前未曾獲得的重要的鑑別診斷資料。這主要基於以下兩方面的原因：⑴入院初期的詢問病史和檢查有時不可避免地會有所遺漏這可能是兩方面因素所造成的，一方面醫生可能忘記詢問，另一方面病人可能認為某些線索不太重要或已經遺忘，甚至有難言之隱。比如，有些未婚女性可能有意隱瞞性生活史，就可能對闌尾炎與宮外孕的鑑別造成困難。⑵疾病的發展有其自身的時間規律，有些症狀、體徵是逐步顯現出來的。
二、體格檢查的具體步驟
（一）起病姿態一般感染性疾病起病較急，尤其是細菌、病毒感染（傷寒、結核等除外），而非感染性疾病發病相對較慢。但並不能以發病的急緩作為重要的鑑別診斷依據。例如，在非感染性疾病中，惡組、淋巴瘤、噬血細胞綜合徵等血液系統疾病，可以表現為急驟起病，且病情凶險。（二）熱型許多疾病常具有其特殊的熱型稽留熱：常持續在40℃左右，1日溫差<1℃。常見於傷寒、斑疹傷寒、大葉性肺炎等；弛張熱：亦常為高熱，1日溫差1～2℃以上。常見於風溼熱、敗血症、膿毒血癥、肝膿腫、嚴重肺結核等；間歇熱：1日間溫差大，波動於正常與高熱之間，呈反覆發作過程。常見於瘧疾、腎盂腎炎、淋巴瘤、布魯菌病等；波狀熱：見於布魯菌病；消耗熱：熱度波動幅度更大，在4～5℃間，自高熱降至正常以下。常見於敗血症；馬鞍熱：見於登革熱；迴歸熱：體溫驟然升至39℃以上，持續數天後又驟然降至正常水平，高熱期與無熱期各持續若干天。常見於迴歸熱、何傑金病等；不規則熱：常見於風溼熱、感染性心內膜炎、流感、阿米巴肝膿腫、肺結核、惡性腫瘤等。據統計，熱型對疾病診斷雖有一定的幫助，但由於存在個體化差異以及抗菌藥物、解熱鎮痛藥物或糖皮質激素的應用等原因，大多數病例發熱的高低、熱型和間歇時間與診斷無關。即以傷寒為例，目前能夠見到的所謂“體溫階梯上升、高熱稽留、緩慢下降”者已少之又少，多數表現為弛張熱或不規則熱，尤其是早期應用抗生素者，對熱型影響更大。
因此，我們應該瞭解：①動態觀察熱型的變化可能對診斷更有幫助。②體溫單和醫囑記錄單中往往隱藏著重要的診斷線索③強調：勿濫用退熱藥（三）熱度與熱程1、急性發熱：自然熱程在2周以內。絕大多數為感染性發熱，病毒是主要病原體，非感染者僅佔少數。2、長期低熱（慢性微熱）：指體溫在37、5℃～38、4，持續4周以上者。其常見病因如下：結核、鏈球菌感染後狀態、慢性尿路感染、慢性病灶性感染（牙感染性周膿腫、鼻竇炎、膽道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等）、慢性病毒性肝炎、CMV感染、梅毒等非感染甲亢、結締組織病、肝硬化、消化性潰瘍、原因未明的腸炎、血液病、惡性腫瘤、間腦綜合徵、原發性選擇性IgA缺陷病等功能性疾病月經前低熱、妊娠期低熱、夏季微熱、神經功能性微熱、感染後低熱等長期低熱者如伴有血沉增快，一般不能用功能性疾病解釋，而應考慮結核、腫瘤或結締組織病等可能。
（四）伴隨症狀與體徵
1、寒戰
以某些細菌感染和瘧疾最為常見，是診斷此類疾病最常用的體徵之一。在畏寒、寒戰期間抽血培養，往往陽性率較高。結核病、傷寒、立克次體病與病毒感染者罕見有寒戰，一般也不見於風溼熱。
此外，感染性疾病引起的寒戰應與輸液反應相鑑別：後者於輸液後不久即開始，輸液前無反覆發作的病史，其顫抖更劇烈，而無明顯的乏力、納差、萎靡等全身毒血癥表現；停止補液並給予糖皮質激素等處理後，10～15分鐘內寒戰即可終止。
2、面容
應注意發現一些疾病的特徵性面容：如傷寒面容、酒醉貌（腎綜合徵出血熱）、蝶形紅斑（系統性紅斑狼瘡）、口圍蒼白。
（猩紅熱）等。再如，口脣皰疹可見於大葉性肺炎、間日瘧、流行性腦膜炎等，而一般不見於小葉性肺炎、乾酪性肺炎、惡性瘧和結核性腦膜炎，對診斷有一定的幫助。
3、皮疹許多能引起發熱的疾病都具有其特徵性皮疹，如傷寒的玫瑰疹、麻疹的巴氏線、腎綜合徵出血熱的搔抓狀出血點等等，這些常見的較典型皮疹已為大家所熟悉，在此不贅述。而一些少見的或在查體時易遺漏的皮疹如能及時發現，常常對某些疑難病例的診斷能起到畫龍點睛的作用。某些發熱性疾病的特徵性皮疹。
4、淋巴結普遍性淋巴結腫大可見於某些全身性感染，如傳染性單核細胞增多症、結核病、兔熱病、弓形蟲病、HIV感染，以及白血病、惡性淋巴瘤、結締組織病等；而侷限性淋巴結腫大常見於侷限性感染，也可見於惡性淋巴瘤、惡性腫瘤的轉移等。因此，尤其當患者出現區域性淋巴結腫大時，應注意檢查其引流區附近有無病變。例如：恙蟲病就常在焦痂潰瘍的引流區出現區域性淋巴結腫痛。腫大的淋巴結有壓痛與自發痛者，通常為炎症性（包括無菌性炎症，如出血壞死性淋巴結炎），但惡性淋巴瘤或轉移癌增大過快時，也可有自發痛或壓痛。應該注意，較典型的惡性淋巴瘤患者可有全身性淋巴結腫大伴週期性發熱，但16％～30％的患者以發熱為首發症狀，約70％有頸部淋巴結腫大，但少數病人僅有深部淋巴結受累，有些病例腫大的淋巴結甚至可以一過性自行縮小，易誤診。而且，淺表淋巴結腫大的程度與發熱的高低不一定呈正比。（如今年初1例，僅頸部有一黃豆大淋巴結，質略硬。活檢報告為淋巴瘤）
5、其他伴隨症狀和體徵如呼吸道症狀、神經系統症狀、心血管系統症狀、出血症狀及黃疸、肝脾腫大等表現對診斷具有重要參考價值。可根據其不同特點，作出相應診斷。對疑診結締組織病的發熱病人，應特別注意瞭解其面板、關節、肌肉等部位的表現。
發熱的診斷步驟
第二步―有的放矢的輔助檢查及化驗
約25％的不明原因發熱病例可依靠非侵入性實驗室檢查而明確診斷，但有近半數需靠各類活檢或手術探查等侵入性檢查而明確。這些檢查專案繁多，應在初步判定診斷方向的前提下，儘可能有針對性地採用，以避免浪費檢查專案常規檢查:血、尿、糞常規，胸片、B超、血沉等。感染性疾病:血、中段尿、糞、骨髓及痰等病原體培養；冷凝集試驗、嗜異凝集反應、肥達反應、外斐試驗、結核菌素試驗等；中性粒細胞鹼性磷酸酶積分，C反應蛋白；咽拭子、痰、尿、糞塗片查真菌；痰、糞塗片查寄生蟲卵；影像學檢查感染灶等結締組織病:自身抗體、類風溼因子、狼瘡細胞等；蛋白電泳、免疫球蛋白定量；面板肌肉或腎組織活檢；肌電圖等惡性腫瘤:CT、MRI、同位素掃描等影像學檢查；氣管鏡、胃鏡、腸鏡等內鏡檢查；骨髓、淋巴結及相應的組織穿刺活檢或手術探查；本―周蛋白等採用上述檢查方法應注意以下幾點：1、血象檢查時應注意嗜酸性粒細胞計數的變化發熱伴嗜酸性粒細胞輕度增多者可見於猩紅熱、何傑金病、結節性多動脈炎及藥熱等，明顯增多則常見於寄生蟲病或過敏性疾病，而嗜酸性粒細胞缺失則是傷寒或副傷寒的有力證據。2、血沉檢查特異性不強炎症、結締組織病、惡性腫瘤、中毒、嚴重肝病或貧血等均可引起血沉增快，對診斷的提示性不強。但傷寒早期血沉一般不加快，有助於和敗血症鑑別。血沉的快慢也是判斷結核是否活動的常用指標。
3、C反應蛋白對區分細菌感染與病毒感染有一定幫助C反應蛋白（CRP）是一種非特異性急性時相蛋白，在多種疾病中有不同程度的升高，但以細菌感染和組織損傷最具特徵性。在鑑別細菌與病毒感染方面有一定幫助。細菌感染CRP常有不同程度的升高，病毒感染CRP含量多在正常值以下，與外周血象和血沉相比其穩定性好。
4、有時骨髓穿刺應多部位、多次複查能夠引起發熱的許多血液系統疾病，如淋巴瘤、惡組、噬血細胞綜合徵等，在病程的早期常常只是區域性骨髓侵犯，單憑一個部位、一次骨穿結果，常常會導致漏診。例如，在我們所見到的這類疾病中，常常需要2～3次以上的骨穿才能明確診斷。曾有一14歲長期間歇性發熱的病例，在近1年的時間中做了12次骨穿，最後一次在胸骨柄穿刺，才確診為惡組。
5、血培養標本採集要求發熱病人，應儘可能在應用抗生素治療前，於畏寒、寒戰期多次採血行需氧及厭氧菌培養，此時陽性率較高（採血量應在8ml以上）。對已接受抗菌素治療的病人，必要時可停藥48～72小時後採血培養或取血凝塊培養，可提高陽性率。對疑診感染性心內膜炎的病例，採動脈血培養可提高檢出率。
發熱的診斷步驟
第三步診斷性治療如病人經各種檢查仍未能找到發熱的原因，或由於條件限制無法進行相關的檢查，必要時可根據高度懷疑的疾病進行相應的治療。但不能單純根據治療結果來肯定或排除所懷疑的疾病，尤其應該避免無原則地或在未經嚴格觀察的情況下對無明確適應症的發熱病人使用糖皮質激素作所謂診斷性治療。就診斷價值而言，對特效治療的反應，一般否定的意義較肯定的意義為大。如經氯喹正規治療後仍無效，則瘧疾的可能性甚小；擬診結核者經利福平和異煙肼等治療2～3周後，不退熱或熱型無改變，結核病的可能性較小。在發熱病人的診斷性治療中，最常用的藥物為抗菌藥物。在選用抗菌藥物作診斷性治療時，應儘量選用針對所懷疑的致病菌有特效的藥物，並應考慮厭氧菌感染的可能性。常用特效抗菌藥舉例：金葡菌、表皮葡萄球菌等G＋球菌――萬古黴素；綠膿桿菌――阿米卡星、頭孢他定、亞胺配能（泰能）等；支原體、衣原體等――紅黴素、阿齊黴素等；土拉倫斯菌（兔熱病）――鏈黴素、慶大黴素。
老年人FUO的診斷思路
一、老年人FUO的特殊性：1、引起發熱的疾病往往比較重，有可能發生嚴重的併發症。2、症狀不典型，往往除發熱外，缺乏病變器官的症狀。3、體溫不高“低熱”多見。4、熱型不典型，多為不規則發熱或間斷髮熱。5、存在基礎疾病多，易掩蓋導致發熱的直接原因。6、經常服用藥物，可影響疾病的臨床表現或出現藥物熱。
二、老年人發熱診斷的注意事項：1、老年人低熱較多，注意反覆測量體溫，最好測肛溫更準確。2、老年人對疾病的發生經過和當時的症狀往往不能精確描述，在詢問病史時除向其本人詢問外，還因注意向患者的親屬或其親近的人瞭解病情。才能獲得較完整準確的資訊。3、體格檢查時注意可能存在的病原體入侵門戶。如：老年人心內膜炎較多見，心臟雜音可能發生變化應注意反覆心臟聽診。鉅細胞炎很常見，顳動脈活檢很重要。4、在輔助檢查方面：圍繞發熱可能的原因，首先考慮B超、CT、MRI、核素掃描等無創檢查。儘量避免做大的創傷性檢查。
三、老年人發熱常見的病因感染性疾病最多見：其中以心內膜炎、膿腫、結核最為常見。其次是腫瘤：以惡性淋巴瘤最多見，其次是實體瘤。再次是結締組織和炎性血管病：此類疾病中以鉅細胞動脈炎及結節性動脈炎多見。
從上述老年人發熱的常見病因來看引起老年人FUO的病因與青年人有所不同。青年人FUO的病因中，結締組織和炎性血管病較老年人多見。而老年人惡性腫瘤較常見。感染無論是老年還是青年人均為發熱的最常見原因，但，感染性疾病的疾病譜不盡藥物性發熱的診斷思路:藥物性發熱的診斷是排他性診斷。對每個用藥物治療中出現的不明原因發熱的患者都因想到有藥物熱的可能性。1、系統性的詢問用藥史：首先要弄清楚每種使用藥物，只要發熱和藥物使用存在時間上的關聯就應該不放棄藥物熱的診斷。如：在使用某種藥物前無發熱，只是在使用某種藥物後開始出現發熱，可為診斷提供重要依據。2、排除法停用有可能引起發熱的藥物：在同時使用多個藥物時，為了辨別出引起發熱的藥物，最好的方法是採取逐個排除法，如果病人情況允許，一般先將懷疑的藥物或按經驗認為最容易引起發熱的藥物停用。每停用一個藥物後觀察3天，看體溫是否下降。若退熱證明是藥物熱。3、再暴露試驗：特殊情況下可以考慮用已知引起發熱藥物再暴露試驗來確定最後診斷。（患者有嚴重的基礎疾病者或對藥物初始反應過於強烈者不宜做暴露試驗）。
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