痛性神經瘤
痛性神經瘤是周圍神經損傷或截肢術後常見併發症,其頑固性疼痛及術後高複發率給病人帶來極大痛苦。神經瘤致痛與神經生長因子及酪氨酸激酶B(TrkB)受體作用、外周及中樞致敏、大麻素CB2受體、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、神經瘤纖維結構改變等有關。其早期干預治療包括鏡子理論應用、超聲引導區域性注射、阿黴素應用等，以及手術神經疏導及重建神經連續性、血管化筋膜皮瓣治療等。該文就痛性神經瘤形成、相關致痛理論及其防治作一綜述。
1、痛性神經瘤形成
神經瘤概念是由Odier於1811年首次提出,Wood、Virdow、Ched等19世紀初有進一步報道。他們認為神經瘤是切斷神經重建正常連續性失敗的結果。當神經斷裂後，神經纖維發生潰變，隨後在潰變的基礎上開始再生。當神經兩斷端距離太遠、瘢痕組織過多，或截肢後無遠端對應神經時，神經纖維無規律地向各個方向生長，與增生的纖維結締組織盤纏在一起，形成區域性腫塊，即神經瘤。
Cravioto等研究認為只有10％的神經瘤出現頑固性疼痛。Herndon等也認為並非所有切斷的神經都產生疼痛性神經瘤，發現用相同方法處理同一截指殘端的兩側神經，一側神經產生痛性神經瘤，而另一側則無症狀產生。
Foltan等將痛性神經瘤的形成分為5個階段:
①神經與鄰近組織損傷;
②同時進行神經與傷口修復，以及細胞增殖與分子間訊號相互作用;
③傷口和瘢痕壓迫;
④神經對於壓迫的防禦反應;⑤神經再生(增殖)與損傷(壓迫)之間平衡發展。他們認為如果神經纖維不能長入可能發展為神經瘤的部位，傷口及瘢痕的收縮就不會發生，也就不能形成神經瘤。外周神經外膜增殖的保護作用與神經損傷、傷口及瘢痕壓迫之間存在微妙且長期的平衡。這種平衡可輕易被接觸、壓迫、震動及溫度改變等打破，導致神經瘤細胞外訊號分子、細胞因子、離子的突然釋放等改變，產生神經瘤症狀，而反覆刺激可使神經瘤症狀急性加重或瘤體增大。
現在發現越來越多的醫源性神經損傷導致神經瘤形成。前臂內側皮神經後支走行靠近肘管易在術中受損，併發前臂內側皮神經神經瘤，發生率為81.6％(31/38)，多被誤診為肘管綜合徵復發。內中耳纖維化術後形成的微小創傷性神經瘤，可致病人顳部頑固疼痛。腹壁肌筋膜瓣再造乳房後形成腹壁多處神經瘤。文獻報道，30％的神經瘤是痛性的。但從臨床經驗看，如果是淺表皮神經受損，其痛性神經瘤的發生率會更高。
2、神經瘤相關致痛理論
2.1 神經生長因子及作用
Kotulska等[10]研究認為腦源性神經生長因子在神經瘤形成中起重要作用。通過動物實驗發現，橫斷大鼠坐骨神經後酪氨酸激酶B(TrkB)缺陷組全部形成神經瘤，野生型組幾乎沒有神經瘤形成;神經再生早期，受抑制的TrkB數量減少使腦源性神經生長因子作用增強，並促進軸突生長;神經再生慢性期，TrkB缺乏可增加肥大細胞在損傷部位的浸潤，並與腦源性神經生長因子共同作用吸引肥大細胞，使其脫顆粒釋放一些物質(組織胺等);肥大細胞脫顆粒與纖維化關係密切，由分散的再生纖維構成的結締組織參與形成了神經瘤發病的惡性迴圈。
Funakoshi等[11]也證實周圍神經損傷後，區域性神經營養因子及其mRNA增加，並認為遠斷端許旺細胞是神經營養因子的主要來源，是機體的一種保護性自身調節。
Atherton等認為神經斷端再植入肌肉或骨中可抑制神經瘤形成，其機制之一是疼痛傳導中神經營養因子可增加感覺神經元離子通道及神經肽的表達;將神經近斷端從富含神經營養因子的部位(損傷或炎症的皮下)移到神經營養因子含量較少的部位(如肌肉或骨內)，可以改善神經瘤症狀;經免疫組化技術發現13例痛性神經瘤的神經營養因子水平與對照組正常神經相比是增高的，但神經瘤近斷端植入肌肉內後疼痛緩解，其神經營養因子水平接近對照組水平。
2.2 外周及中樞致敏
Jensen等[13]認為，對神經性疼痛的理解應明白，雖然神經興奮性增高，但神經衝動的傳入是缺如或減少的，並且神經受損所致傳入減少與繼發神經高敏性再生及抑制解除同時發生。這種高敏性的產生與分子水平新通道的形成、受體上下調節及新受體或基因表達有關。
一個重要的臨床發現是，受損部位神經性疼痛及高敏性是神經傳導通路損傷引起感覺缺失和神經系統失調等改變所致，而這種改變可分為外周致敏和中樞致敏兩部分。外周致敏主要包括傷害性感受器致敏導致自發的傷害感受器啟用，閾值降低，以及對閾上刺激的反應增強有關。傷害性感受器的致敏機制是多樣的。
神經損傷後免疫受體在傷害性感受器上表達，由免疫細胞釋放的致炎介子及神經營養因子等都參與了致敏。疼痛常被認為與鈉離子通道的表達、調節、突變等引起的通道活性改變，及位於傷害感受器的神經元電流密度有關。Black等[15]在人類痛性神經瘤研究中發現多種鈉離子通道亞型(Nav1.3、 Nav1.7、Nav1.8)及活化的p38、細胞外訊號調節激酶(ERK1) 1/2、促分裂素原活化蛋白(MAP)激酶的表達。
這些為截肢後外周神經高敏性和異位活化提供了分子基礎，而中樞致敏可能與大量密集的外周高敏性輸入有關。但也有人認為不依賴外周輸入的機制。也許後者可以解釋將外周致敏作為治療重點不會產生太長久的治療效果。神經受損可啟用脊髓內的膠質細胞，而活化的膠質細胞可釋放促炎性反應的細胞活素並作用於神經元。這是神經性疼痛擴散到受損神經之外鄰近健康組織的重要機制。
2.3 大麻素CB2受體
Anand等[17]證實大麻素CB2受體存在於多種組織，如人類背根感覺神經元、受損的神經如神經瘤等。研究[18]指出，CB2受體的活化可直接作用於感覺神經元，抑制感覺神經元活性，選擇性CB2受體激動劑可減輕異常疼痛。由大麻素製成的多種複合物可靶向作用於特定的內源性大麻素系統，在神經性疼痛治療中具有潛在價值。
2.4 α-平滑肌肌動蛋白
Desmouliere等[20]研究提出，痛性神經瘤能產生自發性收縮，故可造成無明顯誘因時出現陣發性或持續性疼痛;由於機械刺激敏感性增加，神經瘤在遭受碰撞、摩擦、壓迫時疼痛症狀明顯增加。肌成纖維細胞在正常情況下通過細胞凋亡而減少、消失，但在增生性癱痕和纖維化性疾病中持續存在。阻止神經瘤形成、抑制纖維化、減少癱痕組織生成、抑制α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達，是痛性神經瘤治療的重要方面。
2.5 神經瘤纖維結構改變
Battista等[21]研究顯示,神經瘤結構中無髓纖維明顯增加,無髓纖維與有髓纖維的比例為20∶1,而痛覺傳導依靠無髓纖維和纖細的有髓纖維。疼痛沿無髓的C纖維和最細的有髓纖維A纖維傳入,由於軸索表面無髓鞘,對機械刺激的敏感性增高,受到瘢痕刺激、外界接觸或叩擊時會引起疼痛。
Tay等研究顯示，痛性神經瘤中無髓纖維是對照組正常神經的15倍，神經瘤中髓鞘厚度明顯變薄，其中包埋的細纖維可能是神經瘤瘢痕壓迫時疼痛和感覺異常的原因[23,24]。高仕長等通過病理研究證實神經瘤遠、近端及中央段的有髓神經纖維的髓鞘板層數差異很大,神經瘤內常見脫髓鞘病變,提示再生神經纖維的成熟度不一致,且再生神經纖維即使長入遠端神經內膜管,仍可因區域性瘢痕組織卡壓出現繼發性損害。這也許是神經瘤切除、再吻合後神經功能仍無法改善，甚至加重的原因。
2.6 其他
神經瘤相關致痛學說還包括負載增加、腎上腺素敏感性及神經生理功能破壞學說、纖維間串聯學說等。
3、痛性神經瘤相關治療
3.1 早期預防及干預
為防止截肢(指)後產生痛性神經瘤,在處理殘端時於比較高部位用快刀將神經切斷,任其回縮到正常組織內。術中避免粗暴地剝離、牽拉和擠壓神經,或將神經殘端置於瘢痕組織或感染區內[27]。Marcol等[28]研究提出切斷神經時採取斜切斷方式，可預防神經瘤形成。對10只大鼠單側坐骨神經行30度斜切斷並與對照組橫斷比較，發現斜切組神經幾乎沒有神經瘤形成。有研究[29]從直接抑制神經殘端再生能力出發，用高頻電刀焦化處理神經殘端， 能夠很好地預防痛性神經瘤形成。
Rosen等[30]提出的鏡子理論可能有助於痛性神經瘤症狀的改善。鏡子理論有潛在的感覺重建作用，並已用於治療病人因神經高敏造成的感覺過敏和疼痛不能被觸及。鏡子理論的原理是觸及健側時應用鏡子產生視錯覺，像是觸及無痛的患側。這樣重複進行將會減弱神經高敏，最後產生中樞脫敏。
3.2 藥物治療
王濤等應用阿黴素神經幹注射聯合神經瘤切除或鬆解治療痛性神經瘤，取得良好效果。阿黴素神經幹注射可起到相應神經節藥物切除的作用，從而減少疼痛訊號向中樞傳遞，達到減輕疼痛的目的。阿黴素也許可以讓產生疼痛的神經纖維喪失再生能力，並可能成為防治痛性神經瘤的常用藥物。
近年興起在超聲引導下進行神經瘤部位區域性麻醉藥和類固醇藥物注射，使痛性神經瘤的治療有了一定進展。Fischler等[32]選擇超聲引導神經定位方法，對1例需要入院和鴉片類藥物控制疼痛的61歲坐骨神經瘤病人神經瘤周圍注射0.75％羅哌卡因(15 ml)、1：2000000腎上腺和甲強龍(20 mg)，病人經4次注射後疼痛很好緩解，只需口服少量鎮痛藥，病人滿意。超聲引導區域性注射是痛性神經瘤診斷及治療方法[33]，被認為是一項治療痛性神經瘤的革新技術。
3.3 手術治療
痛性神經瘤一旦形成，就應進行手術治療。對此已基本形成共識[1]。尹維田等[34]從神經瘤形成及神經瘤致痛原因人手，提出神經疏導及重建神經連續性方法，取得了比較好的療效。該方法是將神經殘端與神經、肌鍵、靜脈或骨骼肌等組織縫合。疏導神經沿著縫合的組織進行再生，避免神經瘤形成，同時重建神經連續性。肌腱或骨骼肌纖維均可疏導神經沿肌腱、肌肉組織生長，按順序排列，且它們的外膜組織又可防止周圍組織中成纖維細胞浸入干擾。大體顯微解剖學及光學顯微鏡下觀察均證實，無神經瘤形成。
Dellon等[35]報道1例拇指再造病例再造後無感覺功能，採用可吸收神經導管重建拇指橈側和掌側神經感覺，30個月後病人兩點辨別覺及觸覺得到較好恢復，在重建部位沒有形成神經瘤。Meek等[36]報道用可吸收神經導管修復趾足底總神經的痛性神經瘤，術後病人未訴神經瘤疼痛不適，但感覺恢復不滿意;認為神經導管沒有重建感覺，但很好地治療了神經瘤疼痛。
Atherton等[37]對7例孤立的前臂外側皮神經神經瘤行近斷端植入肱肌，取得良好效果;認為前臂外側皮神經神經瘤植入肱肌比植入肱橈肌的神經遊離距離短，而且即使神經近斷端植入肱橈肌術後效果不滿意，仍可以再植入肱肌，並可取得較好療效。
Kakinoki等[38]通過動物實驗證實，股神經結紮3周後可形成神經瘤。將神經瘤切除後神經近斷端植入股靜脈,發現2～6周內再生的神經軸突沿著靜脈生長，最長可長入3 cm;第8周時開始退化，第12周時形成半球形殘端，無神經瘤形成;神經近斷端沒有鈉離子通道積累，故對靜脈植入部位的刺激不會輕易使神經斷端產生去極化，出現神經瘤症狀。Koch等[39]通過動物實驗也指出，神經近斷端植入靜脈可抑制神經瘤形成。對23例痛性神經瘤病人行神經瘤切除斷端並植入鄰近靜脈，隨訪26.5個月有12例獲得完全和持久的疼痛緩解，8例仍有輕微疼痛，優良率87％。
從以上統計看，斷端靜脈植入的效果最好。由於靜脈豐富，神經斷端移動不超過4 cm就可找到合適的靜脈植入。靜脈管腔內沒有促進神經瘤形成的神經營養因子，而且血流可抑制軸突再生，但需要鬆解遊離神經並行神經與靜脈的穩固固定。Koch等[40]對8例下肢神經瘤行神經瘤切除結合近斷端靜脈植入，7例取得滿意療效。Balcin等[41]進行雙盲對照試驗，對20例下肢痛性神經瘤病人行神經瘤切除結合近斷端肌內植入或鄰近靜脈植入，結果在疼痛緩解程度、感覺恢復、肢體活動度及功能恢復等方面得出相似結論。
Krishnan等[42]採用血管化筋膜皮瓣治療7例痛性神經瘤，取得滿意效果，6例術前需要規律服用阿片類鎮痛藥者術後不再需要，且有5例恢復以前工作。Kakinoki等[43]用逆行血管島狀皮瓣治療9例指尖痛性神經瘤，術後病人疼痛很好緩解，手部功能恢復得到較好改善;認為血管化筋膜皮瓣雖然複雜，但卻是多種治療方法無效時應考慮選擇的手術方法。
總之，在目前痛性神經瘤形成機制不完全清楚的情況下，對不同部位痛性神經瘤採用不同處理方法應該是合理的。例如對乳房再造後形成的多發神經瘤，臀外側神經瘤行神經瘤切除，斷端植入軟組織、血運豐富部位;對肋間神經瘤，斷端可植入腹直肌內;對髂腹下神經瘤及腹股溝神經瘤，斷端不應留在腹壁肌肉內，因為軀體活動可使疼痛症狀復發，而應遊離神經至腹橫筋膜水平，燒灼伴行血管並適當牽拉後切斷，使其回縮到腹膜後間隙。
對手指殘端，以採用靜脈橋接、神經移植為佳;對前臂殘端，多采用神經肌健縫合;對高位肢體神經瘤，可考慮神經骨骼肌縫合方法。若臨床條件許可，可以考慮在急診或初次手術時處理殘端，採取以上相應辦法行神經疏導或重建神經連續性，以預防神經瘤形成[33]。若上述治療效果不佳，可考慮採用血管化筋膜皮瓣治療。
4、展望
痛性神經瘤的治療是困難的，一些特殊部位痛性神經瘤的處置更為棘手。對不同部位的神經瘤採用不同處理方法，應用神經性疼痛靶向治療藥物可能會取得滿意療效。對痛性神經瘤基礎，對多種鈉離子通道亞型(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)及活化的p38、ERK1/2、MAP激酶、大麻素CB2受體等相關藥物的進一步深入研究，將為痛性神經瘤疼痛治療帶來更光明的前景。
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