頭顱MRI檢查正常，血沉（ESR）為38mm/h。患者服用託吡酯100mg/天 2年，吲哚美辛75mg 5個月症狀無明顯改善。既往有哮喘和高血壓病史，神經系統體格檢查正常。調整吲哚美辛劑量至75mg tid後症狀完全緩解。請問：這些患者頭痛的病因是什麼？臨床表現和治療如何？有哪些類似的原發性或繼發性偏頭痛樣疾病？
原發性頭痛
1、連續性偏側顱痛（HC）：
上述兩例患者均被誤診，是因為其症狀與偏頭痛很類似，也是出現新發每日持續性頭痛，11％的HC患者可表現為單側症狀。25％的患者可如病例1患者一樣，並不出現顱內自主神經相關症狀。兩例患者均採用了吲哚美辛治療但劑量均不足。一項研究顯示約有52％的HC患者被誤診為偏頭痛，其中40％的患者在症狀加重期符合偏頭痛診斷標準。從就診到正確診斷的時間為5年，誤診的醫生數量達4.6個。患者還可能經歷不必要的拔牙、鼻旁竇手術等。
HC是一種相對少見的頭痛疾病，患病率約為1％，女性更多見，發病高峰年齡為30歲左右。疼痛通常為單側，偶可見疼痛側轉換，雙側疼痛少見。69％的疼痛為搏動性，並且可由多種因素觸發。伴畏光、畏聲、噁心、嘔吐等症狀，視覺先兆少見。患者疼痛加重的持續時間可為20秒至數天。75％的患者會伴有顱內自主神經系統症狀，比如流淚等；其鼻粘膜充血癥狀較偏頭痛（56％）患者更常見。許多患者既往有偏頭痛病史。如果疼痛症狀每天發作或持續存在、且無疼痛時間不超過1天、總持續時間>1年時，可稱為慢性HC。一項病例系列報道顯示，慢性HC的發生率約為82％。
吲哚美辛治療緩解的定義是指採用吲哚美辛試驗時每日給予50-300mg治療劑量症狀完全緩解，通常劑量<150mg/天。極少數病例報道需要300mg/天才能緩解。對於大部分患者，吲哚美辛試驗的方法為逐漸增加劑量直至疼痛緩解，具體如下：25mg tid，3天；50mg tid，3天；75mg tid，3天；100mg tid，3天。
由於吲哚美辛存在不良反應風險，故應採用可緩解症狀的最低劑量治療。由於其對胃粘膜有損害作用，常與質子泵抑制劑一起服用。
對於吲哚美辛治療有效但不能耐受的患者採用其他藥物治療有效率極低。研究顯示枕大神經阻滯和靜脈雙氫麥角胺的短期有效率分別為35％和33％，託吡酯的預防有效率約為41％。其他研究報道可能有效的藥物還包括褪黑激素、布洛芬、塞來昔布、肉毒毒素、丙戊酸、加巴噴丁、普瑞巴林、靜脈甲潑尼龍以及枕神經刺激等。
2、叢集性頭痛：
叢集性頭痛也可有偏頭痛的表現。儘管ICHD-3診斷標準中指出其發作時間為15-180分鐘，然而也有研究報道其發作可能超過4個小時。一項針對155例患者的報道顯示不同比例的患者伴有偏頭痛樣發作的特徵，包括噁心、嘔吐、畏光畏聲、視覺先兆等。與偏頭痛不一樣的是，83％的患者在叢集性頭痛發作期間表現為坐立不安。
3、叢集性偏頭痛：
部分患者兼具有偏頭痛和叢集性頭痛特徵，但均不符合ICHD-3診斷標準；採用“叢集性偏頭痛”這樣的術語來定義。
4、 新發每日持續性頭痛（NDPH）：
NDPH定義為從疼痛發作起始就是每天都發作，並且24小時內持續性無緩解，症狀持續超過3個月。與慢性偏頭痛不同，後者是從發作性偏頭痛起始演變為慢性，而不是一開始就是每天都發作。NDPH伴有很多偏頭痛樣症狀，20％的患者既往有偏頭痛病史。治療藥物和反應類似於慢性偏頭痛。
繼發性頭痛
5、腦血管病：
（1）動靜脈畸形（AVM）：
屍檢後研究顯示其患病率約為0.5％。48％的患者可表現為無特徵性頭痛。AVM患者可出現偏頭痛樣疼痛，伴或不伴視覺症狀，尤其是枕葉病灶患者。儘管95％的AVM患者出現病灶同側症狀，然而少數偏頭痛患者也會出現類似表現。由於AVM導致的頭痛通常為非典型偏頭痛，很少能符合ICHD-3偏頭痛診斷標準。95％表現為非搏動性疼痛。
（2）血管畸形：
腦幹血管畸形可能伴有偏頭痛樣發作，包括：腦幹海綿狀血管瘤出血導致對側頭痛；腦橋海綿狀血管瘤出血導致同側頭痛和先兆；腦橋毛細血管擴張症殘留出血導致雙側頭痛和先兆；腦幹和上腦橋AVM/海綿狀血管畸形出血導致對側頭痛和先兆。
（3）頸動脈夾層（CAD）：
8％的自發性CAD患者可僅表現為頭痛或頸部疼痛，類似偏頭痛樣發作，不伴先兆；20％的患者可出現雷擊樣疼痛發作；60％-95％的頸內動脈夾層（ICAD）患者在出現神經系統症狀和體徵前4天即可出現頭痛；91％的ICAD患者頭痛為同側疼痛，主要位於額顳區、下顎、耳部，通常為刺痛而不是搏動性疼痛，可伴噁心、嘔吐；25％的患者出現Horner綜合徵以及上瞼下垂和瞳孔縮小。
70％椎動脈夾層（VAD）患者在出現神經系統症狀和體徵14.5小時前即可出現頭痛和頸部疼痛症狀。VAD典型表現為同側枕部壓力性或搏動性疼痛，也可為雙側。但很少伴有噁心、嘔吐、畏光畏聲等偏頭痛樣特徵。
（4）腦靜脈血栓形成：
頭痛是腦靜脈血栓形成（CVT）最常見的表現（80％-90％的患者），可以是唯一的症狀，或者是首發症狀。一項納入123例CVT患者的病例系列研究顯示，患者伴有多種偏頭痛樣特徵，包括搏動性、嚴重性疼痛，多為單側性，伴畏光畏聲、噁心嘔吐等，極少數患者可出現視覺先兆。如患者出現近期持續性頭痛、雷擊樣頭痛，且在用力、睡眠、Valsalva動作時疼痛加重則需懷疑CVT可能。
（5）可逆性腦動脈收縮綜合徵（RCVS）：
約60％的患者是在產後或暴露於縮血管藥物之後出現RCVS。女性更多見，發病年齡多為20-50歲。94％的患者可表現為多次嚴重的雙側、搏動性、雷擊樣頭痛，可伴噁心、嘔吐、畏光等，平均持續時間為1周，可為自發性，也可由其他動作誘發。RCVS的特徵之一為短暫性血管收縮，可在1-3個月內緩解。
（6）顳動脈炎（TA）：
年齡大於50歲新發頭痛患者需考慮TA可能性。該病女性更多見，隨年齡增大發病率增加。70歲以上人群發生率約為29.6/100,000/年。72％的患者頭痛是最常見的症狀，33％的患者頭痛為首發症狀。疼痛性質為搏動性或刺痛性，為急性或亞急性起病，可為持續性或間歇性，疼痛程度不等，可位於頭部任何部位。
（7）蛛網膜下腔出血（SAH）：
大約1/3的SAH患者僅表現為頭痛，通常為單側，可位於頭部任何部位，開始發作時為輕度，程度逐漸加重。通常可伴噁心、嘔吐，36％的患者可不出現頸強直。SAH也可是先兆偏頭痛的一個觸發因素。給予曲坦類治療其頭痛症狀可有所緩解。
（8）常染色體顯性遺傳病合併皮質下梗死和白質腦病（CADASIL）：
其主要特徵為中年起病，頭顱MRI顯示白質高訊號，伴或不伴腔隙性梗死；伴微出血，並可進展至痴呆。CADASIL是由19號染色體NOTCH3基因突變所致。大約30％的患者可出現偏頭痛發作，通常首發症狀為先兆偏頭痛。在這些先兆偏頭痛患者中，56％的患者伴有一些其他不太常見的症狀，比如單純先兆或先兆延長等。
6、血管性：
（1）高血壓：
當收縮壓急性升高至≥180 mmHg或舒張壓≥120 mmHg時，通常會出現雙側搏動性頭痛。當血壓恢復正常時疼痛也可緩解。輕度或中等程度的慢性高血壓並不會導致頭痛。
（2）心源性頭痛或心絞痛性頭痛：
心肌缺血患者在運動時可出現單側或雙側頭部任一部位的疼痛，休息時可緩解。不穩定心絞痛患者在休息時也可出現頭痛。27％的心絞痛患者可僅表現為心源性頭痛；30％的患者伴有畏光畏聲、噁心等症狀。
7、腫瘤：
研究報道第三腦室膠樣囊腫、顱咽管瘤、腦轉移瘤、腦幹膠質瘤和垂體瘤患者可出現偏頭痛或偏頭痛樣發作，伴或不伴先兆。垂體瘤破裂出血可產生偏頭痛樣急性頭痛發作；垂體梗死可出現嚴重頭痛、畏光以及腦脊液細胞數增加，起初症狀可類似於無菌性腦膜炎或腦膜腦炎；高達15％原發性或轉移性腦腫瘤會出現偏頭痛樣疼痛，神經系統體格檢查正常，無癲癇發作。
8、放療後卒中樣偏頭痛發作（SMART）綜合徵：
一項納入40餘例患者的研究顯示顱內腫瘤患者在放療後可出現偏頭痛樣頭痛發作，伴其他神經系統症狀，包括構音障礙、視力損害、意識混亂、偏身感覺障礙、癲癇等。MRI顯示在之前放療區出現單側皮層回狀增厚，可在14-35天內緩解，症狀可持續11-84天。其發生機制尚不清楚。
9、感染：
（1）急性或慢性同側蝶竇炎：
通常導致額、顳、枕葉、頭頂、眶後部等單部位疼痛，或者這些部位同時出現疼痛，常伴噁心，嘔吐；站立、行走、彎腰、咳嗽等動作時加重，睡眠時無緩解。超過50％的患者伴發熱，40％的患者會出現鼻腔膿性分泌物或鼻塞。
（2）病毒性腦膜炎：
可表現為嚴重的雙側搏動性頭痛，伴噁心、嘔吐，畏光；可不伴有發熱或頸強直。
（3）短暫頭痛、神經功能缺損伴腦脊液淋巴細胞增多綜合徵 （H(#ad#)L）：
由於病毒感染導致免疫系統啟用所致。頭痛通常為搏動性、中等至重度疼痛，雙側或偏側疼痛，可伴噁心、嘔吐、畏光，持續1小時至1周不等，平均持續19小時。80％患者伴有侷限於一側的神經系統症狀。6％的患者為基底動脈分佈區症狀，可持續5分鐘至1周不等；也可在數天或數週內多次復發。最常見的局灶性神經系統症狀為感覺症狀、語言障礙和偏癱。60％-70％患者腰穿壓力升高。高達96％的患者腦脊液檢查顯示淋巴細胞數量增加、蛋白質含量升高。所有患者均可在1-84天內完全恢復。疑似H(#ad#)L綜合徵患者可出現意識混亂和激越，這兩者並不是其典型表現，在這種情況下應懷疑其他疾病的可能性，比如抗NMDA受體腦炎。
（4）腦膿腫：
一項納入9484例腦膿腫患者的meta分析顯示69％的患者可出現頭痛，53％的患者出現發熱，48％的患者出現局灶性神經功能缺損；平均症狀持續時間為8.3天，47％患者出現噁心、嘔吐。頭痛為中重度疼痛，用力或Valsalva動作時可加重。
10、腦脊液壓力過高或過低性疾病：
（1）假性腦腫瘤綜合徵：
一項前瞻性研究顯示，73％的患者可出現每日頭痛，70％的患者表現為局灶性單側頭痛（位於額顳枕葉或眶後），也可發展至整個頭部疼痛。其嚴重程度不一，較難與偏頭痛或緊張性頭痛相鑑別。
一項研究顯示41％特發性顱內高壓患者既往有偏頭痛病史，17％患者有先兆偏頭痛病史。不伴有視乳頭水腫的特發性顱內高壓所導致的每日慢性頭痛很難與慢性偏頭痛相鑑別。
（2）腦積水：
梗阻性腦積水可能導致偏頭痛樣視覺先兆發作，特發性導水管狹窄可能導致陣發性嚴重頭痛以及短暫性視覺盲點。裂隙腦室綜合徵中也可見覆髮型偏頭痛樣頭痛發作。
（3）自發性顱內低壓：
可導致偏頭痛樣頭痛症狀，伴噁心、嘔吐，對聲光敏感等。儘管體位性頭痛是其最主要的症狀，然而也可能逐漸進展為非體位性每日慢性頭痛。疼痛可為鈍痛、搏動性疼痛或壓力性疼痛，嚴重程度不一，通常並不一直是單側性，可位於額葉、眶額部、枕葉或全頭部。
11、癲癇：
偏頭痛樣頭痛發作可在癲癇發作前、發作時和發作後發生；5％-15％的癲癇患者會出現發作前頭痛，3％-5％的患者可出現發作時頭痛，10％C50％的患者可出現發作後頭痛。癲癇發作時頭痛是一種少見疾病，偏頭痛樣或緊張性頭痛樣發作是該類癲癇唯一的表現形式。研究顯示枕葉起源的局灶性癲癇、非驚厥性癲癇持續狀態以及全面性特發性癲癇均可能出現癲癇發作時頭痛。
枕葉起源的癲癇可與先兆偏頭痛表現類似，伴視幻覺、幻想以及視力減退。然而，癲癇樣視幻覺通常在數秒內發生，持續數分鐘，通常以彩色和圓形圖案多見。而偏頭痛樣視覺先兆通常在數分鐘內發生，持續5-60分鐘，通常為非彩色和線性圖案。對於臨床難以鑑別的病例，發作時腦電圖可進行鑑別。
12、青光眼：
極少數情況下，亞急性、閉角性青光眼症狀可類似於無先兆偏頭痛，並且可能在數年內復發。
13、愛麗絲夢遊仙境綜合徵（AIWS）：
AIWS是一種罕見的先兆偏頭痛發作，患者會出現對身體感知的扭曲和錯覺，包括整個身體和部分肢體的放大、縮小和扭曲感，並且患者自己知道這不是真實的。該病兒童期起病更多見。病因可能是非優勢半球后頂葉偏頭痛樣缺血。在一項納入81例患者的綜述中，11％的患者是由於偏頭痛所致，48％的患者是由於EB病毒感染。研究顯示託吡酯治療可能有效。
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