治療抑鬱症的藥稱為抗抑鬱藥，目前常用的抗抑鬱藥為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），包括百憂解（氟西汀）、帕羅西汀（帕羅西汀）、左洛復（舍曲林）和蘭釋（氟伏沙明）。SSRIs可以增加大腦中5-羥色胺的含量，5-羥色胺的增加有助於緩解抑鬱症。內科醫生或精神科醫生開的藥一般是安全有效的，但要記住SSRI藥物不能和單胺氧化酶抑制劑同時使用。SSRI抗抑鬱藥物比其他抗抑鬱藥副作用小，但服用SSRI類抗抑鬱藥也會引起如噁心、腹瀉、情緒激動、失眠多夢、頭痛等副作用，這些副作用大多在治療3到4周後消失。很多人服用SSRI後會出現性功能障礙：如性慾減退，性高潮延遲或無法達到性高潮。SSRIs類藥物最嚴重的副作用為5-羥色胺綜合徵，但非常罕見，主要表現為高燒，抽搐，心律紊亂。連續服用SSRI藥物一年以上常見的副作用有睡眠障礙，性功能障礙和體重增加。
治療抑鬱症需要時間和耐心。美國的大樣本多中心臨床研究STAR* D發現，抗抑鬱藥需要6-8周才能起效，但不是所有的人對第一種抗抑鬱藥都有效，抑鬱症患者通常需要更換2-3種藥物才能最後起效。STAR* D研究的結果表明，如果用第一個SSRI治療無效，換用另外一種後有四分之一的人會好轉。如果在現有的藥物基礎上再加一個其他的抗抑鬱劑可以使三分之一的人好轉。如果換的第二個藥物為不同型別的藥物，如服SSRI的患者改用安非他酮，或在用SSRI的基礎上加一個加強SSRI藥理作用的藥物，如如丁螺環酮，療效會更好。另外，文拉法辛緩釋劑和米氮平聯合治療難治性抑鬱症患者的有效率為10％。
STAR* D結果表明，經過幾次系統的治療方案調整後，難治性抑鬱症大多可以好轉。但是隨著用藥方案的不斷增加，有效性也會逐漸下降。症狀完全緩解的患者遠期效果好，殘留症狀的患者遠期效果就差的多了。經過調整多個治療方案才有效的患者容易復發；那些症狀嚴重、伴有精神症狀、伴軀體疾病的患者通常需要更換多個治療方案的才能起效。
如果以上方法療效不佳，也可以考慮其他藥物。應用SSRI無效，可以試用非典型抗抑鬱藥，如奈法唑酮、曲唑酮和安非他酮。阿立哌唑是非典型抗精神病藥，也批准用於抑鬱症的治療。也就是說，醫生用抗抑鬱藥治療效果不佳的時候也可能給你開些非典型抗精神病藥協助治療。
這篇文章不是針對任何個人的具體治療方案，個體化的治療還要諮詢你的醫生。
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