隨著抗HBV藥物種類及其應用的增加，HBV耐藥變異的形式也將增多。目前臨床抗HBV治療過程中耐藥的頻出已成為我們必須面對的一個嚴肅而重要的“臨床問題”，而在臨床耐藥管理過程中耐藥管理時間點前移的新觀念已逐漸成為病毒學家和臨床醫師的共識。
一、核苷類藥物耐藥的現狀
1、拉米夫定(LAM)：最早用於慢性乙型肝炎抗病毒治療的核苷類藥物，屬於左旋類核苷類似物，其耐藥發生率最高，大大地限制了藥物的應用。其治療1~4年的基因型耐藥的累計發生率為23％~71％。
2、替比夫定(LdT)：同屬於左旋類核苷結構的藥物，其抑制HBV複製的能力強大。在全球臨床試驗資料中，LdT治療2年的ITT分析發現，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者中因基因型耐藥而導致病毒學突破的比例分別為21.6％和8.6％，其突變模式主要是rtM204I，也有少許rtM204混合型，並未見rtM204I/L180M的聯合突變。但與之對照的LAM組第一年(48周)突變率為10.5％，第二年(104周)為30％，突變模式包括rtM204I/V、rtM204混合型及rtM204I/L180M 3種。
3、阿德福韋酯(ADV)：由於其潛在的腎毒性，在獲准上市時選擇了10 mg非最優劑量。ADV長期的耐藥發生率目前僅有HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的資料，治療1~5年的累計基因型耐藥發生率為0~29％，其主要變異模式為rtA181V和rtN236T，其中rtA181位點值得進一步研究。
4、恩替卡韋(ETV)：在目前上市的核苷類藥物中抗病毒作用最強，同時需要多個位點置換才能夠產生臨床耐藥(高耐藥基因屏障)，在核苷類藥物初治患者中的長期治療累計基因型耐藥發生率最低。ADV治療核苷類藥物初治患者1~6年累計基因型耐藥發生率僅為0.2％~1.2％。
同時ADV耐藥需要有LAM耐藥位點置換的背景，當患者在ADV治療前已有LAM耐藥位點置換，只需再出現一個ADV耐藥相關位點置換就能產生耐藥(低耐藥基因屏障)。因此，ADV在LAM失效患者中的耐藥發生率明顯增加，1~6年的累計基因型耐藥發生率為6％~52％。
5、替諾福韋(TFV)：在HIV/HBV共感染患者的長期研究中，大多數佇列研究沒有發現耐藥發生。針對HBV感染的歐洲48周臨床試驗結果也無耐藥出現。TFV用於LAM治療失敗者，至今也無耐藥發生的報道。所以，TFV也應屬於低耐藥發生的核酸類似物，結合其強大的抑制病毒效力，並伴有較好的血清學轉換水平，顯示其巨大的臨床應用前景。
二、核苷類藥物耐藥的臨床管理
目前耐藥管理策略主要為預防耐藥和預測耐藥(roadmap概念)及挽救治療，而耐藥臨床管理的新觀念就是“管理時間前移”，即從發生臨床耐藥(生物化學突破)時間點前移至發生病毒學突破時間點再前移至病毒學應答不滿意(早期病毒學應答預測)，將來可能發生耐藥時間點最終則應前移至治療起點，即預防耐藥管理概念。預防耐藥主要指在初始選擇抗病毒治療時就考慮如何降低耐藥的風險，延緩耐藥發生，當前主要有兩種治療策略：
(1) 初始治療選擇兼具強效和高耐藥基因屏障低耐藥發生率的抗病毒藥物單藥治療;
(2) 初始治療選擇沒有交叉耐藥的兩種以上抗病毒藥物聯合治療。預測耐藥指當已經開始一個低基因屏障高耐藥發生率的抗病毒藥物治療時，如何根據患者治療中監測早期應答情況及時調整、改變現有的治療策略，以降低該藥物治療的耐藥風險，即治療路線圖概念。
(一)預防耐藥
預防耐藥除了從初始治療的選擇著手外，還需注意：
(1) 理智應用抗病毒治療，即選擇合適的患者在合適的時機開始合適抗病毒治療(包括選擇合適的藥物和方案);
(2) 避免單藥序貫治療，防止因為單藥序貫治療導致後續治療藥物療效下降、耐藥風險上升，使長期乙型肝炎抗病毒治療的選擇受限;同時有產生多藥耐藥的風險;
(3) 避免選擇存在交叉耐藥的藥物，限制未來治療方案的選擇。
從長期治療必須考慮預防或延遲耐藥發生這一角度考慮，選擇強效、低耐藥的藥物，即所謂高耐藥基因屏障和(或)低耐藥發生率藥物(如ADV或TFV)單藥治療為重要預防耐藥方案。臨床現有資料證明，90％的患者通過這一方案可達到長期持續抑制HBV複製的治療基本目標。另一預防或延遲耐藥發生的方法為聯合治療的策略，即抗病毒治療的起始即聯合兩種以上藥物相加同時使用。
目前臨床研究資料顯示，聯合治療方案可以降低耐藥的發生。但通過聯合治療以期達到增加抗病毒療效，同時又降低(延遲)耐藥發生的雙重效果，迄今仍無明確答案和標準方法。如：LAM和聚乙二醇化干擾素聯合治療1年，其耐藥發生率為1％~4％;和ADV聯合治療2年耐藥發生率為15％;和LdT聯合治療1年耐藥發生率為10％。
由此看來，從預防耐藥發生策略來講，聯合一個低耐藥基因屏障高耐藥發生率的抗病毒藥物，能夠降低該藥物的耐藥風險，但沒有完全防止耐藥的發生;而如果聯合高耐藥基因屏障的藥物，目前沒有相關的臨床研究資料。
值得商榷的是，起始聯合一個高耐藥基因屏障藥物有無可能完全防止耐藥的發生，將發生率由1％降到0;其次，如果證明這樣的聯合治療更佳，做這樣的臨床研究需要每組>1000例患者，是否值得?包括此類藥物與干擾素的聯合，怎樣來評估增加療效又降低耐藥發生，試驗設計非常困難。
(二)預測耐藥
近來，根據LdTGLOBE研究的分析顯示，治療24周取得完全病毒學應答的患者，其2年治療的耐藥發生率低。如加上選擇合適的患者，耐藥發生率可降至2％~4％，由此，Keeffe等提出了治療路線圖(roadmap)概念，根據評估抗病毒治療中的早期病毒學應答情況來指導下一步的臨床治療決策，通過調整並優化治療方案，提高療效，減少耐藥發生。
但應提出，目前的治療路線圖概念和方案還遠非一完善和理想的優化方案。早期治療應答和遠期療效的關係，不僅存在於目前乙型肝炎抗病毒治療，早在丙型肝炎治療中已經觀察到。但是丙型肝炎治療中早期應答的患者治療的遠期(僅1年預測療程)結果是能夠將HCV清除而治癒，但目前沒有一種抗病毒治療能夠將HBV清除，且治療方法為無療程的長期治療。
所以目前治療路線圖概念只提供並預測1~2年治療的耐藥發生情況。通過調整和優化的方法，其長期提高療效，降低、延遲耐藥的效果如何還需大量的循證醫學證據來加以完善。因此，有學者認為，目前治療路線圖概念應用於耐藥管理更接近為一個嘗試或糾錯的概念。
我們還應注意，根據治療路線圖概念和目前的臨床資料表明，不同的乙型肝炎疾病狀態，不同疾病階段要用的調整優化的方案是不相同的。針對不同抗病毒效能和不同耐藥基因屏障的不同核苷(酸)類似物類藥物，所採用的治療路線圖也是不一致的。
如前所述，不同的調整時間點(12、24、48周)，不同的HBV DNA檢測下限值，不同的調整藥物方案決定了治療路線圖應用過程上的個體化及優化的概念。根據耐藥管理時間前移的概念，治療路線圖的管理耐藥概念已將現行耐藥干預的時間點前移了一大步，這對於低耐藥基因屏障類的藥物有其實際價值。通過路線圖運用，我們至少可以篩選出這一部分適合這類藥物的患者，從而降低或延遲耐藥的發生。但對於高基因耐藥屏障藥物的耐藥管理，恐怕很難用路線圖的概念和方法來加以實現。
(三)早期“救援”治療
已發生耐藥患者的“救援”治療時間點也已前移至僅有病毒學突破，而不是已發生臨床耐藥生物化學突破的時間點，具體“救援”治療方案：LAM耐藥可加用ADV，或換用2倍劑量的ETV(1.0mg/d，但耐藥變異發生率較LAM初治者高)，或加用TFV(尚未被SFDA批准)，或換用Truvada(TFV+恩曲他濱，尚未被SFDA批准)，或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α(尚需循證依據);ADV耐藥可加用LAM或LdT或ETV(對未用過LAM者好)，或換用Truvada或TFV(尚未被SFDA批准)，或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α(尚需循證依據);ETV耐藥可加用ADV或TFV(後者尚未被SFDA批准)，或換用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α(尚需循證依據);LdT耐藥 與LAM-R處理基本相同。多藥耐藥的處理：對LAM+ADV的多藥耐藥可採用Truvada或TFV+ETV(尚未被SFDA批准);對LAM+ETV的多藥耐藥可替換為TFV或Truvada(尚未被SFDA批准)。
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