現代醫學對中樞神經系統腫瘤的認識和診治的進步從來就沒有離開過基礎研究的推動。經過二十餘年的研究積累，我們對惡性腦腫瘤的分子生物學和分子遺傳學、訊號轉導通路、細胞起源、惡性進展和生物學特性等方面的認識不斷深入；近三十年間，WHO中樞神經系統腫瘤分類相繼更新了四版，各腫瘤病種、亞型及其不同組織學表現形式的病理學特點得以精確註釋，並附加描述了各類腫瘤的流行病學、臨床症狀與體徵、影像學、結局和預測因素；四十年以來，以CT和MRI為代表（還包括PET-CT、SPECT、腦磁圖）的影像學技術的發明與應用，促進了腦腫瘤診斷和治療的飛躍發展。腦腫瘤的不同研究領域之間更是不斷地交叉與融合。分子神經病理學歸納了腦腫瘤發生與發展的基因特徵（geneticprofile）；腦腫瘤的影像學診斷從明確腫瘤病種深入到嘗試對腫瘤亞型的擬診和腫瘤生物學特性的描述；功能影像技術直觀展示了腫瘤同白質傳導束的關係、皮層功能區的定位和腫瘤的分子及代謝資訊。從中樞神經系統腫瘤的臨床實踐中發現問題，將其凝練成基礎科學問題進行研究，再將研究成果應用於腦腫瘤的診斷、治療和預防。這種基礎研究同臨床實踐之間互動式的迴圈往復發展，填補了基礎研究與臨床應用之間的鴻溝,在實驗室到病床旁（BenchToBedside,簡稱B2B）之間架起一條快速通道。2003年美國國立衛生研究院（NIH）的EliasA.Zerhouni在《Science》雜誌上發表了“NIH路線圖”，介紹了轉化醫學（TranslationalMedicine）或稱為轉化研究（TranslationalResearch）的概念，使轉化醫學成為全球醫學研究的一個新的起步點和著力點[1]。中樞神經系統腫瘤的轉化醫學不僅是一種理念，而且已經在臨床工作中不斷獲得實踐，體現在腦腫瘤的基因特徵分析與分子分型，分子靶向藥物的研發和個體化醫療方面。
中樞神經系統腫瘤的診斷、治療和預後判定，過去的百餘年間主要依據腫瘤的組織病理學特點[2]。但是，臨床實踐告訴我們，具有相同的組織形態學特點的腫瘤，臨床結局可能有很大不同。在光學顯微鏡基礎之上，病理診斷技術不斷髮展，引入電子顯微鏡、分子生物學、免疫組織化學染色、定量RT-PCR等，就是要對傳統的病理分類進行精煉甚或替代，形成更精確的分類系統，來反映膠質瘤發生發展中的細胞、基因、分子變化。中樞神經系統腫瘤的分子亞型及其對特定輔助治療措施的獨特反應性，是對病人實施個體化醫療的前提條件。
微列陣技術在中樞神經系統腫瘤研究中的應用，是過去十年間轉化醫學領域的一項革新。儘管基於DNA微列陣技術的基因表達譜不可能完全替代原發性腦腫瘤的形態學分類，尤其是瀰漫性膠質瘤，但確實發現在組織形態學診斷為膠質瘤的腫瘤中，不僅存在組織學的不均一性，也存在腫瘤組織內基因表達的不均一性[3]。從2000年起，WHO中樞神經系統腫瘤分類中，就把膠質母細胞瘤分為原發性或繼發性膠質母細胞瘤。原發性膠質母細胞瘤更常見，發病年齡常在50歲以上，病史僅數週至數月，常見EGFR的擴增或出現不需要配體啟用的截斷性突變，而無P53基因突變；繼髮膠質母細胞瘤發病年齡要年輕，部分病例有由低級別腫瘤進展而來的證據，分子水平的突出變化是P53基因出現突變，無EGFR擴增[2]。近年來，在膠質瘤的分子分型方面仍在不斷探索，如依據分子標籤（molecularsignature）將膠質母細胞瘤分為原神經、增殖性和間質性。在原神經性腫瘤中，染色體獲得或丟失不明顯，PTEN基因完整，EGFR無擴增，但notch通路被啟用。在增殖性和間質性亞型中，有染色體7或染色體10的丟失，EGFR正常或擴增，但PTEN突變，兩型的主要區別在於間質性亞型出現血管增殖表型。所有原神經性膠質母細胞瘤的侵襲能力比增殖性和間質性要低，因而此種分型方法具有判定預後的意義。
腫瘤基因組圖譜計劃目的就是應用基因組分析技術，採用大規模的基因組測序，繪製出腫瘤基因組變異圖譜，通過系統分析找到所有致癌瘤和抑瘤基因的微小變異，從而認識腫瘤細胞發生、發展的機制，最終在腫瘤的診斷和治療上獲得突破並制定新型的腫瘤預防策略[4]。基於全基因組擴增基礎上的基因測序，對206例膠質母細胞瘤的基因表達及甲基化情況進行分析，結果發現在91例標本中存在基因序列的突變，如ERBB2、NF1和TP53基因的突變。研究發現，PIK3R1（PI3K調節亞單位蛋白）基因在膠質母細胞瘤中存在高頻率突變，結合PTEN（PI3K主要的負調控因子）的失活，證明了PI3K通路同膠質瘤的發生發展密切相關。還值得注意的是，散發性膠質瘤經常發現NF1基因突變。
膠質瘤中IDH1突變可能是膠質瘤基因組圖譜中最有意義的發現了[5]。有意思的是，半數以上IDH1突變影響R172，而IDH2的R172與之為類似物。IDH1突變改變了所編碼的IDH酶的活性，也就干擾了細胞的穩態。星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤中常出現IDH突變。IDH突變不僅出現在星形膠質細胞和少突膠質細胞發生的腫瘤，還出現在星形膠質細胞及少突膠質細胞譜系的前體細胞所發生的腫瘤。成人膠質瘤中，發病年輕的病人一般存在IDH1突變，這樣的病人預後較好。儘管IDH1是惡性膠質瘤進展的早起事件，但作為WHOI級的毛細胞型星形細胞瘤無此改變。毛細胞型星形細胞瘤常出現染色體7q34的串聯重複，導致KIAA1549和BRAF之間融合，而這種改變又不出現在IDH1突變的腫瘤中。
轉化醫學研究成果已成為新藥研發的引擎，靶向治療就是範例，並已由臨床前概念過渡到臨床試驗性治療，開發出一系列靶向小分子藥物和單克隆抗體，包括酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、整合素抑制劑等[6]。在所有惡性膠質瘤靶向治療策略中，貝伐單抗(Bevacizumab)是一個標誌性的藥物，已經通過了惡性膠質瘤臨床治療的III期試驗。貝伐單抗是一種抗VEGF的人源化抗體(IgG1)，由93％的人源結構域和7％的鼠源結合區域組成，可競爭性抑制VEGF與其細胞膜受體結合。貝伐單抗和拓撲異構酶-1抑制劑伊立替康聯合應用，已作為惡性膠質瘤重要的挽救治療措施。西侖吉肽（cilengitide）作為整合素的一種主要抑制因子，可以競爭性拮抗整合素αvβ3和αvβ5受體。在I期臨床試驗的51名惡性膠質瘤患者中，不同劑量的西侖吉肽單藥應用，10％患者影像學表現改善，31％患者病情穩定，且藥物耐受良好。對新發膠質母細胞瘤患者聯合應用西侖吉肽、替莫唑胺和放射治療，初步結果顯示6個月無進展生存率和總生存期均改善。多中心參與的新發膠質母細胞瘤III期西侖吉肽臨床試驗研究正在進行，預計2013-2014年將公佈臨床試驗結果。VEGF-Trap為一種可溶性受體，是將VEGFR-1和VEGFR-2胞外域融合蛋白結合到了IgG的Fc片段。VEGF-Trap可以誘騙迴圈中的VEGF與其結合，達到阻止VEGF與其細胞膜受體結合的目的。一項VEGF-TRAP聯合替莫唑胺和放射治療的多中心研究正在進行。北美腦腫瘤聯盟正在設計針對替莫唑胺治療失敗的複發性惡性膠質瘤患者單獨應用VEGF-TRAP的II期單臂臨床試驗。蘇尼替尼(sunitinib)（VEGFRs和PDGFRs多酪氨酸激酶靶點抑制劑）初步顯示對惡性膠質瘤具有較好好的臨床前期效果，正在德國和奧地利的8個醫學中心接受進一步驗證。
惡性膠質瘤的靶向治療研究發現，VEGFR小分子選擇性抑制劑的臨床試驗結果似乎不如以VEGF為抑制靶點的治療策略有效。伊馬替尼（imatinid）在複發性膠質瘤II期臨床試驗中顯示無效果，而與羥基脲聯用在II、III期臨床試驗中也已證明無效。瓦他拉尼（vatalanib）（VEGFR1-3抑制劑）單藥應用、與替莫唑胺或洛莫司汀聯合應用，由於影像學結果及無進展生存期未得到明顯改善，故結果不能令人信服。瓦他拉尼聯合替莫唑胺和放射治療的臨床試驗正在進行中。西地尼布(cediranib)（VEGFR-2/PDGFRβ、c-kit酪氨酸激酶抑制劑）和凡德他尼(vandetanib)（VEGFR-2、EGFR；RET酪氨酸激酶抑制劑)的臨床研究，亦未能明顯延長患者的無進展生存期或總生存期。
根據惡性膠質瘤病人自身的腫瘤基因特徵（geneticprofile）和分子標誌物指導下的個體化靶向治療將成為惡性膠質瘤治療中新的主題，個體化設計的靶向治療方案，也會從單靶點抑制發展到多靶點治療。
惡性膠質瘤的個體化醫療將是一個艱難的歷程。以往經驗型化療及放療方式可能延誤惡性腦膠質瘤病人的最佳治療時機，並造成病人的經濟損失。化療和放療個體化方案的核心是預知病人對治療的敏感性[7]。化療方案的個體化是惡性腦膠質瘤藥理治療的必然方向。在尚無能力對所有惡性膠質瘤病人自身的腫瘤基因特徵進行檢查，並找到和輔助治療效果的對應關係之前，仍有一些分子標誌物可以用來指導臨床治療。第一個治療相關的分子標誌是染色體1p和19q的雜合性缺失。在少突膠質細胞瘤中，如果病人染色體出現1p和19q的聯合缺失時，這樣的病人對PCV（甲基苄肼、CCNU和長春新鹼聯合）化療方案敏感。O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)是另一個惡性膠質瘤治療相關的分子標誌。MGMT的啟動子甲基化和DNA錯配修復缺陷是腦腫瘤中超突變表型。如果在膠質母細胞瘤細胞基因組中，發現MGMT啟動子呈非甲基化狀態或MGMT高活性，預示著腫瘤對烷化劑如替莫唑胺產生耐藥[8]。
中樞神經系統腫瘤的轉化醫學是一個不斷迴圈向上的永無止境的研究過程。基礎研究與臨床實踐間雙向及開放聯絡，將使實驗室研究的成果可以迅速有效的應用於臨床實際，而臨床中發現的問題及時反饋到實驗室，會啟動更深入的研究。
腦腫瘤幹細胞，也稱為腦腫瘤起始細胞或幹細胞樣腦腫瘤細胞，是過去十年間腦腫瘤起源細胞方面的最重要發現[5]。這類細胞同神經幹細胞一樣，可以在富含生長因子的細胞培養基中，形成細胞球，並表現出自我更新能力；在分化培養基中，表達星形膠質細胞、少突膠質細胞和神經元的分化標誌。腦腫瘤幹細胞不僅表達CD133，還表達維持神經幹細胞自我更新中起關鍵作用的蛋白，如Sox2,Nanog和Oct4。已經發現，如果用腦腫瘤幹細胞接種小鼠，比接種人膠質瘤細胞系，移植瘤更類似於原發性膠質母細胞瘤。由於腦腫瘤幹細胞具有高度的增殖和浸潤遷移能力，對放療和化療具有高度抵抗，提高對腦腫瘤幹細胞的認識將對惡性腦腫瘤的治療具有重大意義。腦腫瘤幹細胞仍將是基礎研究和臨床實踐互動的重要橋接點。在惡性膠質瘤的抗血管形成的靶向治療中也發現了一些新的現象，值得基礎研究深入探索。比如，當貝伐單抗或其他內皮細胞生長因子的抑制劑使用時，由於減少了異常的血管滲漏而出現MRIT1對比增強減低，呈假性治療反應，給療效判定和治療方案的調整帶來困難；接受了貝伐單抗治療的惡性膠質瘤，會出現腫瘤細胞侵襲遷移能力增強的現象，最終導致治療的失反應。靶向治療在臨床及基礎研究之間的往復互動，會促進靶向治療方案進一步合理和完善。
越來越多的神經外科醫生和神經腫瘤醫生，接受過基礎科研的學習與訓練，他們能敏銳地捕捉到基礎研究進步，同時又可以向基礎研究提供臨床中迫切需要解決的問題，是重要的臨床轉化醫學的儲備人才。從事中樞神經系統腫瘤診療工作的醫務工作者，應該重視腫瘤標本庫和資料庫的建立，打造臨床試驗基地網路和轉化醫學的應用平臺，主動將基礎科研的成果應用於可干預疾病的篩查、臨床前期或早期病人診斷，讓腦腫瘤病人真正從蓬勃發展的基礎研究中獲益。腦腫瘤的轉化醫學離我們並不遙遠，它不僅是一種理念，更是一種實踐。
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