原發性中樞神經系統淋巴瘤是一種臨床少見的結外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL），主要侵犯腦實質，少數累及腦脊膜、脊髓和眼，佔非霍奇金淋巴瘤的1％～2％【1】和原發性腦腫瘤的3.10％【2】。我們已經知道：
（1）免疫缺陷是原發性中樞神經系統淋巴瘤肯定的危險因素，其發病率在獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）人群是普通人群的數千倍【3】，在其他型別免疫缺陷患者和長期服用免疫抑制劑患者中亦高發【4】。
（2）免疫功能正常的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者顱內多表現為單發病灶，而AIDS患者幾乎全部為發多病灶。
（3）在免疫功能正常的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中，瀰漫性大B細胞表型佔所有組織學型別的90％，其餘為其他B細胞或T細胞表型。
（4）在組織學相同的情況下，原發性中樞神經系統淋巴瘤的總體預後差於全身淋巴瘤；而有些用於全身性淋巴瘤的主要化療藥物，如阿黴素和環磷醯胺對原發性中樞神經系統淋巴瘤無效。原發性中樞神經系統淋巴瘤作為中樞神經系統的高惡性腫瘤，神經外科手術往往只是診斷步驟，其治療主要為細胞毒性藥物、放射治療及免疫治療的綜合方案。
目前，我國對原發性中樞神經系統淋巴瘤的診斷與治療模式為：以神經外科為主導，多學科參與的綜合治療。因而神經外科醫生對疾病的發病、診斷、治療及轉歸的認識，無疑會直接影響到原發性中樞神經系統淋巴瘤的診斷和治療水平。儘管原發性中樞神經系統淋巴瘤在專業書刊中不乏講述，但臨床醫生可能在如下方面仍存困惑：
（1）原發性中樞神經系統淋巴瘤與全身性淋巴瘤有何不同？究竟發生於何處、又如何進入到中樞神經系統？
（2）原發性中樞神經系統淋巴瘤是否必須經活檢確診？有無特異性的生物標誌物？
（3）功能核磁共振對鑑別診斷和療效判定方面有何幫助？
（4）放療、化療及其新療法如何選擇和組合？難治性和複發性原發性中樞神經系統淋巴瘤如何進行治療補救？本篇將試圖引用最新的基礎和臨床研究進展，圍繞上述問題展開綜述。
一、原發性中樞神經系統淋巴瘤與全身性淋巴瘤在細胞和分子水平上的區別
儘管原發性中樞神經系統淋巴瘤具有顱外淋巴瘤的某些特性，但其本身具有自身獨特的基因和蛋白質表達模式，從細胞及分子水平來說，原發性中樞神經系統淋巴瘤與全身性淋巴瘤是不同。
1、中樞神經系統大B細胞淋巴瘤（CNSlargeB-celllymphoma,CNSLBCL）同全身性大B細胞淋巴瘤（systemiclargeB-celllymphoma,SLBCL）具有一些共同免疫分子表型標誌，但他們的生物學特點不同。全身性大B細胞惡性淋巴瘤有二種亞型：生髮中心來源的B細胞型和啟用的外周B細胞型【5】。生髮中心來源的B細胞型淋巴瘤表達免疫標誌分子BCL-6（B-celllymphoma6protein），臨床預後明顯好於啟用的外周B細胞型淋巴瘤。中樞神經系統大B細胞淋巴瘤（CNSLBCL）也有表達BCL-6的傾向，但臨床預後卻又比生髮中心來源的B細胞型淋巴瘤差很多。DNA測序研究發現，CNSLBCL細胞中免疫球蛋白可變區存在體細胞的常見突變形式，提示腫瘤細胞雖表達生髮中心來源的B細胞型淋巴瘤的特異分子標誌BCL-6，但他們卻是來源於成熟的B細胞，已在生髮中心的微環境中經歷過T細胞依賴的親和力成熟【6】。CNSLBCL還常常表達啟用的外周B細胞型淋巴瘤的免疫分子表型標誌MUM-1（Mutatedmelanoma-associatedantigen1），而MUM-1從不在生髮中心來源的B細胞型淋巴瘤中表達【7】。
2、中樞神經系統大B細胞淋巴瘤同全身性大B細胞淋巴瘤具有不同的基因表達模式。
微列陣研究發現，與全身性大B細胞淋巴瘤相比，中樞神經系統B細胞淋巴瘤至少有100個基因表達上調，包括MYC和PIM1，以及在原發性中樞神經系統淋巴瘤中發生突變的一些原癌基因【8】。IL-4（interleukin-4）在原發性中樞神經系統淋巴瘤細胞和腫瘤血管內皮中均表達，而一般認為IL-4訊號可能同腫瘤進展有關。STAT6在原發性中樞神經系統淋巴瘤細胞和血管內皮細胞中的表達也增加，而STAT6恰是IL-4訊號的下游介導分子。在接受了高劑量的甲氨喋呤（methotrexate，MTX）治療的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中，STAT6的表達預示著腫瘤會發生早期進展及患者生存期縮短。有些原發性中樞神經系統淋巴瘤和全身性淋巴瘤差異表達的基因產物是腦組織中細胞外基質的構成成分，而並非淋巴結微環境所需，如骨橋蛋白（osteopontin）、幾丁質酶3-樣1（chitinase-3-like1）、VI型膠原蛋白α1（collagen,typeVI,alpha1）、層粘連蛋白α4（laminin,alpha4）。在原發性中樞神經系統淋巴瘤中差異上調的RGS13也值得注意，因為這種蛋白在對化學趨化因子的反應中起調節作用。原發性中樞神經系統淋巴瘤中還存在一些特殊的基因學改變。例如，40％的原發性中樞神經系統淋巴瘤病變存在CDKN2A基因的缺失，而CDKN2A基因編碼抑癌蛋白p14ARF14【9】。p14ARF14的作用是促進TP53基因的穩定和滅活某些週期依賴性激酶來抑制細胞週期迴圈。在20％～40％原發性中樞神經系統淋巴瘤患者，TP53基因發生失活，而TP53基因突變卻很少見。這說明了p14ARF14在原發性中樞神經系統淋巴瘤發病中的重要性【10】。原發性中樞神經系統淋巴瘤患者中還觀察到染色體12q的改變，而細胞週期基因如鼠雙微體2（murinedoubleminute2，MDM2）與細胞週期素依賴型激酶4（cyclin-dependentkinase4，CDK4）和癌基因GLI1均定位於此【11】。66％的原發性中樞神經系統淋巴瘤病變存在染色體6q缺失，這同受體型蛋白酪氨酸磷酸酶K（proteintyrosinephosphatase,receptortype,K，PTPRK）（一個候選抑癌蛋白）的表達減少有關。雜合性缺失分析，6q缺失預示著原發性中樞神經系統淋巴瘤患者生存期較短【12】。
3、惡性淋巴細胞與B淋巴細胞具有中樞神經系統的趨向性。
原發性和繼發性中樞神經系統淋巴瘤在發生上不同。比較合理的推測是，全身性淋巴瘤在中樞神經系統形成繼發病灶，是惡性細胞歸巢侵犯了中樞神經系統的結果；而原發性中樞神經系統淋巴瘤，是進入到中樞神經系統的B淋巴細胞受到增殖刺激發生轉化，並由於在中樞神經系統中缺乏T細胞的抑制作用，從而引起單克隆淋巴瘤的發生。
B細胞的趨化因子(Bcell-attractingchemokine-1，BCA-1)（CXCL13基因編碼）的作用是促使B淋巴細胞歸巢到次級淋巴器官，包括腦和脊髓。近來已證實趨化因子BCA-1在原發性中樞神經系統淋巴瘤中廣泛表達【13】，而且也發現BCA-1的受體基因CXCR5在腫瘤細胞共表達，說明中樞神經系統淋巴瘤細胞對BCA-1訊號具有反應能力【14】。此外，中樞神經系統淋巴瘤還高水平表達另一種趨化因子，基質細胞衍生因子-1（stromalcell-derivedfactor-1，SDF-1）（CXCL12基因編碼）及其受體【10】。除了趨化因子外，全身性B細胞據推測可能還表達特異性黏附分子，促進歸巢入中樞神經系統，但迄今還沒有發現原發性中樞神經系統淋巴瘤中任何特異性粘附分子。原發性中樞神經淋巴瘤的發生與EB病毒的密切聯絡，主要體現在AIDS患者和長期使用免疫抑制劑的患者【15】。在AIDS中，被感染了EB病毒的B細胞，由於失去了正常T細胞的抑制，出現增殖失控併發生惡性轉化。在AIDS狀況下，EB病毒不僅在原發性中樞神經系統淋巴瘤的CNS趨向性方面具有作用，在EB病毒檢測陽性且同時患有AIDS的全身NHL患者，相對於EB病毒陰性者，也更傾向出現CNS受累。在免疫功能正常的患者中，原發性中樞神經系統淋巴瘤與EB病毒感染無關。
二、中樞神經系統惡性淋巴瘤診斷中的關鍵程式
中樞神經系統惡性淋巴瘤缺乏特徵性的臨床表現，影像學也常需鑑別診斷。明確診斷的手段包括高解析度的顱腦成像以及旨在除外全身性淋巴瘤的附加影像檢查，立體定向腦組織活檢術獲得的腫瘤樣本進行病理分析，腦脊液流式細胞學或細胞學分析。玻璃體活檢有助於確診眼內淋巴瘤。
1、原發性中樞神經系統淋巴瘤的影像學診斷
原發性中樞神經系統淋巴瘤的影像學表現具有其病理學基礎。原發性中樞神經系統淋巴瘤內分佈有豐富的網狀纖維，瘤體富於細胞成分，胞核大並富含染色質，胞質少且細胞器缺乏，核糖體豐富，故細胞含水量較少；原發性中樞神經系統淋巴瘤中腫瘤細胞雖圍繞血管呈袖套樣浸潤，但瘤體中新生血管數目較少，屬乏血管腫瘤，血管周圍袖套樣瘤細胞浸潤導致血管內皮受損及血腦屏障破壞。
（1）常規磁共振檢查：腦內原發性淋巴瘤在磁共振成像中典型表現為，T1WI呈等或稍低訊號，T2WI呈稍低、等訊號或高訊號。FLAIR序列均為稍高或高訊號,且比相應的T2WI訊號高。對比增強檢查常表現為明顯的均一對比增強，為血腦屏障破壞使對比劑滲透到細胞外間隙的結果。值得注意的是，腦淋巴瘤是浸潤性腫瘤，病灶的強化部分只是瘤體中有血腦屏障破壞的部分，而已發生瘤細胞浸潤但未引起血腦屏障破壞的部分則不出現強化，甚至T1WI、T2WI訊號亦無異常。原發性中樞神經系統淋巴瘤出血少見，在使用皮質類固醇激素後會出現特徵性的中心壞死。T2WI和FLAIR序列可以展示非強化的腫瘤區域和血管源性的腦水腫。
（2）功能影像學檢查：功能影像學檢查在顱內腫瘤的鑑別診斷、療效觀察和預後判定方面已經發揮越來越重要的作用,也逐漸得到臨床的認可。
①磁共振彌散加權成像：磁共振彌散加權成像（Diffusion-weightedMRImaging，DWI）上，表現為稍高或高訊號,亦可為等訊號,以前者更多見；在表觀彌散係數（apparentdiffusioncoefficient，ADC）圖上為等訊號或低訊號。DWI和ADC上的表現與原發性中樞神經系統淋巴瘤內網狀纖維含量豐富、核漿比大以及腫瘤細胞密集、細胞外間隙小等水分子的擴散運動受限有關。由於惡性淋巴瘤細胞排列緊密，未經類固醇激素治療的病灶很少發生囊變和壞死，因此其ADC值一般低於高級別神經上皮腫瘤，雖然目前仍沒有公認的ADC閾值來區分兩者，但ADC值較低的病灶趨向於腦惡性淋巴瘤的診斷。在非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，ADC值與腫瘤細胞的增殖有關，還與治療中引起的腫瘤細胞密度的變化及治療反應相關【16】。ADC值低，表明腫瘤細胞密度高，原發性中樞神經系統淋巴瘤生存期短【17】；ADC值還可以用於預測原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的化療效果。
②灌注成像：CT灌注和磁共振灌注成像（perfusion-weightedMRI,PWI）均可以反映腫瘤所引起的血流動力學改變，常用的指標包括腦血容量（cerebralbloodvolume，CBV）和表面通透性（permeabilitysurface，PS）。CBV主要反映腫瘤血管生成所引起的微血管密度的改變，而PS主要反映腫瘤血管通透性的改變。CT灌注的定量精確性高於PWI，但是腦腫瘤術前多行MRI檢查，故PWI的使用更加廣泛。組織學上，原發性中樞神經系統淋巴瘤表現為一種血管中心性瘤細胞浸潤，腫瘤不僅乏血管還常合併小血管的閉塞，內皮細胞損傷而出現血腦屏障的破壞，PWI上恰可以反映這種獨特的生長模式，特徵性的表現為腫瘤雖然對比增強明顯而血流灌注量卻不明顯增加，但通透性明顯增加，可據此與高級別神經上皮腫瘤鑑別。
③磁共振波譜：原發性中樞神經系統淋巴瘤在磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）上表現為N-乙醯天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂質、乳酸和膽鹼峰增高，但不具特異性，因此單獨依靠MRS很難與其他惡性腫瘤鑑別。考慮到大腦的高代謝背景，PET對原發性中樞神經系統淋巴瘤的診斷作用有限。MRS和PET可以在腫瘤殘留或病情再惡化時，作為解剖成像的補充。
原發性中樞神經系統淋巴瘤經治療，由於水分子彌散限制而造成的DWI增高在幾天內就可能消除，MRI對比增強的強度和範圍也減低然後消失或小片殘存，FLAIR成像雖然範圍減小，但即使在腫瘤治癒後的幾年內仍然存在FLAIR成像上的患病證據。因此，殘存小片強化和FLAIR影像的情況下，為做出對治療“完全反應”的結論帶來困難。
2、組織活檢及細胞學診斷的把握
組織活檢術是原發性中樞神經系統淋巴瘤診斷的必要手段。但立體定向腦組織活檢術有4％的顱內出血的危險【18】，而且仍有8％～９％的腦內病變的患者活檢也未能確診【19】。此外，由於皮質類固醇激素治療會引起原發性中樞神經系統淋巴瘤短暫的有效反應，降低立體定向腦組織活檢術的診斷能力，因此在活檢術前儘量避免使用，或推延活檢術至停藥2周後進行【20】。有些特殊情況下，也可以依靠影像學檢查和CSF檢查做出診斷，而不必須進行組織活檢。原發性中樞神經系統淋巴瘤如具有向腦室和鄰近腦膜發生的傾向，提示腫瘤容易通過腦脊液發生播散；約10％～20％的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者發生腦膜淋巴瘤。因此，除了顱內壓增高禁忌，所有患者必須進行腰穿。重複多次的CSF細胞學檢查也有利於原發性中樞神經系統淋巴瘤的診斷，但僅15％～31％的患者通過這種方法明確診斷【21】。
腦脊液蛋白組學研究發現，原發性中樞神經系統淋巴瘤患者腦脊液中約有80種蛋白定量增高，其中抗凝血酶III（antithrombinⅢ）表達水平與再度惡化患者的總生存期降低有關，是原發性中樞神經系統淋巴瘤的潛在生物標記蛋白，可作為非侵襲性診斷的指標【22】。AIDS患者發生原發性中樞神經系統淋巴瘤與EB病毒感染有密切關係，EB病毒的PCR檢測對原發性中樞神經系統淋巴瘤具有高陽性預測價值【23】。如果AIDS患者PCR檢測到EB病毒陽性，同時PET或SPECT的結果與原發性中樞神經系統淋巴瘤患者表現一致而可除外腦弓形蟲病之類的感染，就不必進行組織活檢而直接確診原發性中樞神經系統淋巴瘤【24】。
3、全身性淋巴瘤的除外診斷
90％的中樞神經系統淋巴瘤患者都不同時併發全身性淋巴瘤，但由於是否存在全身性淋巴瘤對診斷和治療選擇非常關鍵，所以進行全身性評估仍是至關重要的。如果原發性中樞神經系統淋巴瘤患者被發現同時患有全身性惡性淋巴瘤的證據，應診斷為NHLIV期伴中樞神經系統累及。NCCN推薦胸、腹、盆腔的CT掃描，必要時考慮PET成像。全身性淋巴瘤的檢查還包括骨髓活檢，最近的證據表明，免疫球蛋白重鏈（IgH）基因的克隆性重排提示亞臨床的骨髓受累【25】。睪丸超聲波檢查提示大約30％的睪丸淋巴瘤轉移到腦部。血常規和肝功能檢查也應進行。由於原發性中樞神經系統淋巴瘤同HIV有關，對HIV的篩查也非常重要，也為共患原發性中樞神經系統淋巴瘤及HIV患者的治療予以提示。血清乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）水平升高預示著預後不良【26】。ECOG行為狀態計分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus）＞1分和年齡＞60歲，是臨床預後不良的主要影響因素。
三、中樞神經系統淋巴瘤治療原則
中樞神經系統淋巴瘤病程短，進展快，預後差，具有高度致死性。新診斷原發性中樞神經系統淋巴瘤患者，如未經治療，中位生存期僅為3個月。本病具有瀰漫浸潤性特點，單純手術效果不佳，術後很快復發進展。但已經肯定，有些治療干預對原發性中樞神經系統淋巴瘤有效，如類固醇皮質激素治療、外照射、化療、免疫治療等。由於新的綜合療法實施，原發性中樞神經系統淋巴瘤患者5年生存率據報道上升至30％～40％【27】。但總的說來，原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療目前尚無最佳方案。
1、穩定臨床狀態的醫學處理腦和脊髓的佔位性腫瘤會引起臨床危象，造成災難性的後果。因此，根據臨床病情的嚴重性，原發性中樞神經系統淋巴瘤患者可能需要及時進行藥物干預或手術減壓而挽救生命，為進一步診斷和處理贏得時間。原發性中樞神經系統淋巴瘤病變對皮質類固醇激素敏感，不僅可以殺死腫瘤細胞，還可以減輕腫瘤引起的水腫，反應率可達70％【20】。但腫瘤對類固醇激素只能維持暫時的反應，而且類固醇激素還會因腫瘤細胞的崩解而降低手術活檢的診斷效能，反而可能拖延確診和採取明確治療的時間。所以，對擬診惡性淋巴瘤的患者，如果病情許可，類固醇激素要在活檢術完成之後再給予。手術活檢只能解決診斷問題，但當原發性中樞神經系統淋巴瘤具有突出的佔位效應，導致顱內壓增高、急性腦疝或其他神經外科危象時，也可以採取直接手術干預。但必須明確的是，手術無論全切還是部分切除，均不能使患者總體生存獲益。單純手術治療的中位生存期與未經治療患者的中位生存期相似【28】。
2、一線治療措施
（1）放射治療：單純全腦外照射曾經是原發性中樞神經系統淋巴瘤的基本治療手段。一個回顧性研究的結果顯示，放射治療的總反應率為90％，其中完全反應率為60％。單純接受全腦外照射原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的中位生存期為12～18個月【29】。由於原發性中樞神經系統淋巴瘤病灶呈浸潤性並可為多灶性的特點，全腦照射(wholebrainradiationtherapy,WBRT)為傾向性的放療措施。對沒有發現病灶的脊髓實施照射，無證據支援對總體治療有益；多數病灶的復發是在經照射過的區域，提示治療的失敗是源於放射治療本身的侷限，而不是照射野不夠【30】。全腦照射治療劑量降低也會減低抗腫瘤效能，當劑量從45Gy降至30.6Gy時，無進展生存期和總生存期均降低。全腦照射常見副反應是神經認知功能障礙。大約２/3接受過全腦照射的患者，會出現遲發性神經毒性，導致腦功能失調、進展性痴呆和尿失禁。
（2）放射治療和化學治療聯合：全腦照射和全身化療聯合，可以提高原發性中樞神經系統淋巴瘤對治療的反應率和患者生存率，但治療相關的神經毒性發生率也很高。一項對非AIDS的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者實施的聯合方案中，首先採用MTX全身及鞘內注射，然後於全腦照射治療後給予兩個療程的阿糖胞苷全身化療，結果顯示中位總生存期為42.5月，遠遠長於單純放療的患者【27】。隨訪中，24％患者出現神經毒性，並隨年增加。歐洲的一項甲氨蝶呤和全腦照射聯合治療的臨床報告顯示，儘管患者對治療具有完全反應，63％的患者出現認知功能損害【31】。放射治療腫瘤學組織（RadiationTherapyOncologyGroup,RTOG）所進行的一項原發性中樞神經系統淋巴瘤聯合放化療研究，在實施總劑量為45Gy的全腦照射前，首先給予患者5個療程的藥物化療，方案為高劑量甲氨蝶呤+長春新鹼+丙卡巴肼全身給藥以及甲氨蝶呤鞘內給藥【32】。實驗結果顯示：患者對化療的完全反應率為36％，對整個聯合方案的反應率為94％，中位生存期為24個月，總生存期為36.9個月，以60歲以下患者的總生存期提高得更顯著（中位生存期為50.4個月）。本組遲發性神經中毒發生率為15％，且常為致死原因【32】。隨後該組織進行的另一項研究，旨在通過誘導化療降低全腦照射劑量以減少毒性，延長患者生存期。納入者先接受5～7個療程的利妥昔單抗+甲氨蝶呤+丙卡巴肼+長春新鹼（R-MPV）聯合化療；對化療完全反應的患者隨後的全腦照射劑量降至23.4Gy，而其他患者全腦照射仍為45Gy的標準劑量；放療後，患者再接受兩個療程的高劑量阿糖胞苷化療。患者對此聯合化療方案的總反應率為93％，對化療的完全反應率為78％。放療前對誘導化療的完全反應和非完全反應患者的2年生存率分別是67％和57％【33】。其他放療前化療誘導方案還有替尼泊苷+卡莫司汀+甲潑尼龍+阿糖胞苷全身化療和甲氨蝶呤鞘內注射，隨後再給予45Gy的全腦照射。患者對該治療方案總反應率為81％，中位總生存期為46個月，但治療相關性致死率較高為10％【34】。
在放療和化療聯合方案中，究竟是先放療還是先化療？化療在放療前實施是傾向性的方案，原因為：化療在先的聯合方案較放療在先的聯合方案神經毒性更低；原發性中樞神經系統淋巴瘤血腦屏障被破壞利於藥物分佈，而放療在先所致的腫瘤縮小和血腦屏障關閉會降低藥物在腦中分佈；化療在先有利於在無放療變數共存的情況下，判斷化療的有效性。
（3）單純化學治療：儘管原發性中樞神經系統淋巴瘤具有全身性淋巴瘤的許多病理學特點，但原發性中樞神經系統淋巴瘤對已知化療藥物的反應性卻同全身性淋巴瘤有明顯不同。例如，環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、皮質類固醇的全身聯合化療對全身性大B細胞淋巴瘤非常有效，但對原發性中樞神經系統淋巴瘤無效，即使聯合了全腦照射也無法增加原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的生存獲益【35】。儘管研究提示原發性中樞神經系統淋巴瘤和全身性淋巴瘤具有明顯的分子差異，但兩者治療反應的不同主要歸咎於化療藥物對血腦屏障的低通透性。藥物的分佈與藥物動力學對原發性中樞神經系統淋巴瘤療效非常關鍵。甲氨蝶呤作為原發性中樞神經系統淋巴瘤細胞毒性治療的主要藥物，在腦膜白血病或腦膜癌患者中，CNS中甲氨蝶呤水平僅是全身的1／30。克服血-腦屏障對藥物進入中樞神經系統阻礙的方法，包括鞘內注射甲氨蝶呤、高劑量的甲氨蝶呤全身給藥、滲壓性藥物開放血-腦屏障。臨床和藥物動力學資料顯示，高劑量的甲氨蝶呤全身給藥對維持腦脊液中細胞毒藥物濃度更佳【36】。回顧性研究還發現，已經接受全身性高劑量甲氨蝶呤治療的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者，甲氨蝶呤的鞘內給藥並無額外的生存獲益。對以甲氨蝶呤為基礎的單純化療方案所進行的評價認為，單純化療方案也非常有效，並且可以降低與全腦照射聯合治療的不良作用。紐約Sloan-Kettering紀念癌症中心的一項研究中，13例接受甲氨蝶呤為基礎藥物的化療方案的老年患者（中位年齡74歲），12例對治療有反應，11例行為狀態改善；9名治療前即存在認知障礙的患者中，8例認知功能有所改善，僅1例在疾病進展狀況下出現新的認知損害，可能發生了甲氨蝶呤誘導的白質腦病【37】。麻省總醫院1999年對高劑量甲氨蝶呤單藥治療原發性中樞神經系統淋巴瘤的效果、毒性和患者治療後生存質量進行了評價【38】。31名免疫功能正常的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者接受8gMm2高劑量甲氨蝶呤單藥治療，每2周為一個療程；腎功能欠佳患者減小劑量。其結果顯示，所有的患者對治療均有反應，65％的患者具有完全反應；患者的行為狀態明顯改善，中位卡氏評分從40增至90分；中位總生存期＞30個月；90％對治療具有完全反應的患者，治療2年時仍存活。藥物毒性包括白細胞減少、非少尿型急性腎功能衰竭和粘膜炎，但並不常見。對一組完全反應的11名患者的生存質量和認知能力所進行的為期2年觀察，顯示全部患者的認知和記憶功能儲存。既然以高劑量甲氨蝶呤為基礎的化療方案，比放療及放化療聯合方案的毒性更低，則高劑量甲氨蝶呤和其他藥物的組合方案又被提出，如高劑量氨甲喋呤、替莫唑胺、利妥昔單抗（MTR）聯合化療，隨後繼續行阿糖胞苷、依託泊苷的聯合化療；其他方案還有，高劑量的全身性甲氨蝶呤及鞘內甲氨蝶呤、異環磷醯胺、環磷醯胺、阿糖胞苷、潑尼鬆、長春花生物鹼。
3、眼內淋巴瘤治療適用於眼內淋巴瘤的治療方案基本上與顱內原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療方案相似。24小時持續靜脈注射高劑量甲氨蝶呤可在7小時內使眼前房內藥物達到細胞毒性水平。甲氨蝶呤和阿糖胞苷對眼內淋巴瘤均有效【39】。一項全身應用甲氨蝶呤治療眼內淋巴瘤的臨床研究表明，9例患者中的7例具有客觀反應性，4例在8～36個月的隨訪中一直維持藥物反應性。眼部放射治療也同樣有效【40】，但與顱內原發性中樞神經系統淋巴瘤的放射治療一樣，放射治療引起的致殘反應也很常見，例如白內障、視網膜損傷、視力下降。採用多次玻璃體內注射甲氨蝶呤的臨床資料顯示，36例眼部淋巴瘤患者幾乎全部獲得臨床症狀緩解，而且均未復發。應用玻璃體內注射利妥昔單抗治療眼部淋巴瘤，在72天內藥物濃度保持在＞10ngMml。對2名不能耐受玻璃體內注射甲氨蝶呤的眼部淋巴瘤患者，應用利妥昔單抗治療也顯示客觀有效【41】。
4、補救治療對於難治性或複發性病變患者,可採取的補救措施，包括以高劑量甲氨蝶呤再次治療、替莫唑胺治療或聯合化療方案；全腦照射補救治療；免疫治療；強化補救化療+自體幹細胞移植等。麻省總醫院使用高劑量甲氨蝶呤對此類患者進行再治療，患者均可達到較高的治療反應性，病情持續緩解，且能夠耐受藥物毒性反應【42】。22例患者（中位年齡為58歲）均於病灶首次復發後接受高劑量甲氨蝶呤治療，其中20例達到完全緩解，中位總生存期為61.90個月。在一項研究中，給予7例復發患者包括丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新鹼的聯合化療方案，治療總反應率為86％，4例於復發後1年仍保持無進展生存。一項觀察替莫唑胺補救化療效果的臨床試驗結果顯示，36例患者對治療的總反應率為31％、一年生存率為31％【43】。對高劑量甲氨蝶呤誘導治療失敗的患者，給予36Gy的全腦照射補救治療，總反應率可達74％，中位總生存期為10.90個月。在9例接受立體定向放射手術補救治療的患者中，5例照射遠隔部位出現復發病灶，4例生存一年【44】。免疫療法是難治性和複發性原發性中樞神經系統淋巴瘤的一種有前途的治療方法。利妥昔單抗是針對CD2O的單克隆抗體。CD20是一種僅表達於成熟B細胞表達的細胞表面蛋白，在神經元或神經膠質細胞不表達。臨床試驗已經完全證實，利妥昔單抗治療全身性B細胞淋巴瘤有效，聯合利妥昔單抗的綜合方案已經成為標準的治療措施。採用利妥昔單抗治療原發性中樞神經系統淋巴瘤的主要問題是其在中樞中樞神經系統中的生物利用度低，腦脊液中的藥物濃度僅是血清濃度的0.1％【45】，但已發現，利妥昔單抗可在腦膜淋巴癌患者的腦脊液中維持較高的藥物濃度。鞘內注射利妥昔單抗治療9名複發性原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的一項I期臨床試驗顯示,4例獲得完全反應，2例呈現部分反應；其中，2例接受50mg利妥昔單抗治療後引發劑量限制性毒性反應，出現Ⅲ級高血壓【46】。然而，對14例淋巴瘤性腦膜炎患者進行鞘內注射利妥昔單抗和脂質體介導的阿糖胞苷聯合治療，並未發現這種聯合治療具有附加毒性，具有中等程度的療效。利妥昔單抗和替莫唑胺聯合也為補救治療措施之一。自身幹細胞移植是一種新的治療模式，其治療複發性和高危性全身淋巴瘤患者的效果已經得到臨床認可，並已應用於原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療。對年輕的復發患者尤其有效，但治療較年長的患者可引發較高的治療相關性死亡率。在一項旨在觀察增強補救化療後自體幹細胞移植手術治療難治性和惡化的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者療效的臨床研究中，先採用兩個療程的高劑量依託泊苷+阿糖胞苷進行治療，然後給予對化療敏感的患者白消安+塞替派+環磷醯胺預處理，最後進行自體幹細胞移植。43例納入者中27例接受了預處理和自體幹細胞移植手術，26例病情完全緩解；所有患者的中位總生存期為18.30個月，而接受增強化療和幹細胞解救的患者中位生存期為58.60個月；其中3例在補救治療後死於治療相關毒性反應，2例死於敗血症，1例死於神經毒性反應，1例死於補救治療後腦活檢導致的出血。該實驗結果表明，年齡＞60歲的患者不可採用此種補救性治療。早先的研究顯示，7例接受這種治療的老年患者，其中5例死於治療相關原因。另一項研究對28例原發性中樞神經系統淋巴瘤患者進行為期兩天的甲氨蝶呤（3.5gMm2）和阿糖胞苷（3gMm2）的聯合誘導化療，然後給予卡莫司汀+依託泊苷+阿糖胞苷+美法侖（melphalan）預處理，最後施行自體幹細胞移植術進行解救。結果顯示，客觀反應率為57％，中位無進展生存期僅為9.30個月，一例治療相關性死亡【47】。2008年的一項臨床研究，給予對一線治療不完全反應而需全腦照射患者補救治療和幹細胞移植，其聯合化療方案為：先行高劑量甲氨蝶呤誘導化療，而後白消安+塞替派預處理治療和自體幹細胞移植術。對誘導化療無反應或幹細胞移植術後症狀未完全緩解者繼續實施全腦照射治療；23例患者中3例治療期間死亡，均死於全腦照射治療後的遲發性神經毒性反應。兩年總存活率為48％，而接受自體幹細胞移植者兩年生存率為61％【48】。
目前用於治療原發性中樞神經系統淋巴瘤的細胞毒性藥物和放射治療具有神經毒性，尤以全腦照射為甚,所以研究更有效和低毒的新療法及治療策略非常有意義。正在評估的方案包括應用培美曲塞螯合劑（一種新獲批使用的葉酸拮抗劑）、聯合使用甲氨蝶呤、丙卡巴肼、長春新鹼之前應用利妥昔單抗、開放血腦屏障的評估等。
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