儘管單純的外科干預還不能治癒瀰漫浸潤性膠質瘤,但在臨床處理原則中,手術通常是惡性膠質瘤起始和主要的治療步驟。在前瞻性臨床隨機試驗尚不充分的情況下,瀰漫性膠質瘤切除程度與患者生存期獲益的評估主要依賴回顧性臨床資料分析。現有證據表明,廣泛的手術切除可以延長高級別腫瘤患者的生存預期。外科治療不僅可以明確組織病理和分子病理學診斷、減少腫瘤細胞負荷、降低顱內壓、緩解神經功能障礙,還可以為制定和實施輔助放化療方案創造有利條件。因此,外科處理對膠質瘤治療的意義是肯定的。
影像學的發展和顯微神經外科技術對膠質瘤的外科治療功不可沒。頭顱CT和MRI掃描技術的應用提升了膠質瘤的術前臨床診斷水平,並通過腫瘤及與腦結構的解剖細節顯示幫助術前決策。顯微神經外科技術,以腦溝、腦回為邊界,沿腫瘤邊緣白質纖維束走向作解剖性切除,提高了膠質瘤手術的切除程度和安全性。但膠質瘤常瀰漫浸潤性累及腦功能區及深部結構。單靠頭顱CT和MRI常規掃描,不能提供給我們腫瘤的代謝資訊與對腦功能結構的影響資訊,對深層次的顱內病變的精確空間定位也有困難,也進一步影響了對累及腦功能區及腦深部腫瘤實現手術切除的效果。
從20世紀末開始,腦膠質瘤進入了影像引導及神經功能引導的手術時代。多模態三維影像融合與神經導航、神經電生理監測與喚醒手術、術中實時成像等技術,綜合應用於腦膠質瘤的手術切除,帶來了手術策略的革新,也真正實踐了對腫瘤實施最大限度的安全切除。
一、多模態影像融合與三維(3D)手術計劃及神經導航
近十年來惡性膠質瘤手術治療的進步,腦成像技術的發展仍是重要推手。基於MRI的水擴散定量技術,包括表觀擴散係數(apparentdiffusioncoefficient,ADC)、各向異性(fractionalanisotropy)、擴散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI),以及腦血容量(cerebralbloodvolume,CBV)和多體素核磁共振波譜(MRspectrum,MRS)可以幫助神經外科醫生術前更好的確定手術切除的預計靶標。功能MRI(functinalMRI,fMRI)幫助術者預判腫瘤對重要腦區及深部結構的功能影響,為實現對腫瘤最大限度的安全切除和最小限度的神經功能損傷提供重要的資訊。在核磁共振檢查的同時,完成相應的功能任務,通過血氧水平依賴性功能MRI(bloodoxygenleveldependentfunctionalMRI,BOLD-fMRI),我們可以判斷運動、感覺、語言和視覺皮層區功能。這些重要的腦功能區不僅存在生理性的個體差異,在病理情況下,腫瘤可以扭曲或破壞腦功能結構亦或重塑神經功能,BOLD-fMRI實現了對腦功能的成像。纖維束示蹤成像依賴於各向異性來測量沿白質纖維束的水擴散的方向性,併產生一個三維影象直觀顯示出皮質脊髓束、弓狀束和/或視放射等白質內的關鍵纖維束,可以反映腫瘤對纖維束的壓迫、推移或破壞,成為了評估腫瘤累及白質纖維束的一種可靠方法。
醫學影象的三維視覺化技術克服了二維影像對腫瘤進行精確空間定位缺陷。在三維影像上,我們可以把腫瘤影像、顱內的動、靜脈血管系統、相關腦功能區的位置、腫瘤與神經纖維束的毗鄰關係多模態融合在一起。不僅核磁共振成像資訊能夠實現三維融合,而且還可以把PET-CT所提示的代謝影像進行同步融合。PET-CT能夠良好反映膠質瘤代謝的不均一性,而發現低級別膠質瘤中的較小間變病灶,這對引導手術切除及活檢都很重要。PET-CT還助於描繪膠質瘤浸潤延伸的輪廓。研究表明,MRI增強所顯示的腫瘤體積可能比C-蛋氨酸PET顯像所示的腫瘤體積要小。有些病例中PET顯示病損延伸至腦功能區,但MRI增強結果並不與之匹配,提示術者必須重新考慮手術策略。
計算機所建立的三維立體的虛擬現實環境,可以幫助神經外科醫生術前制定手術計劃,三維視覺化定位擬切除的腫瘤靶標並選擇最適合切除方式。在膠質瘤切除術中,醫生雖然可以通過腫瘤的血管分佈、色澤和質地來進行腫瘤切除範圍的判斷,但腫瘤與水腫白質的分界並不清晰。多模態的三維神經導航技術在膠質瘤切除術中,提高外科醫生接近和切除病灶,尤其是皮層下病灶的能力。由於醫生可以在術中獲得互動式動態資訊反饋,在三維影像引導下,更好的實現了腦腫瘤手術的微創理念。但由於神經導航系統是以術前影像資料MRI為基礎的,所以互動式資訊反饋並不能反應術中實時的影像。由於硬膜的開放、腦脊液的流失、病灶的切除所造成的腦漂移降低了這項技術的可靠性。
二、腫瘤術中的實時成像
立體定向成像、fMRI和DTI通過影像融合術闡明瞭重要的功能和解剖學資訊。這些資訊與如果能夠聯合術中的腫瘤實時顯像,將會成為為外科醫生提供術中實時指引的有力方法。術中核磁共振成像(intraoperativeMRI,iMRI)在此方面顯示了明顯優勢。目前,全世界大約有100餘家醫療中心已經裝備了這項最新技術。由於能夠在術中對病人進行核磁共振掃描,醫生可以根據掃描結果,分析腫瘤切除程度及潛在的神經功能影響,並判定是否需要繼續切除。iMRI克服了應用術前影像資料進行神經導航易出現腦漂移的缺陷,對術中腫瘤切除程度的判定有了更加客觀地影像學證據,還可以早期發現術中併發症,如出血、腦室梗阻和腦缺血,並及時處理。
在膠質瘤顯微外科手術中,術中超聲與神經導航系統整合,可以對腫瘤、鄰近的腦室和腫瘤外周血管進行較好地定位和呈現,顯示腦腫瘤的實時影像,引導手術切除。術中超聲同iMRI比較,還具有裝置費用低、使用靈巧方便、檢查時間短、汙染機會少等優點。
在惡性膠質瘤的手術切除中使用熒光接到也能夠提高惡性膠質瘤肉眼下的全切率。這一技術需要病人口服5-氨基乙醯丙酸(5-aminolevulinicacid,5-ALA),一種非熒光前體藥物。在腦組織中,5-ALA通過血紅素合成途徑代謝成帶熒光的原卟啉IX(protoporphyrinIX,PpIX)。由於膠質瘤中腦屏障的破壞、腫瘤新生血管及腫瘤細胞過表達的膜轉運蛋白,可以促使腫瘤組織攝取更多的5-ALA,腫瘤細胞中參與血紅素合成酶類表達變化,這些因素促進了PpIX在高級別膠質瘤中積聚;正常腦組織中PpIX表達非常低。藉助於發射波長為400nm藍光手術顯微鏡,可以看到腦組織是藍色的,腫瘤是紅色的,增加了腫瘤與腦組織間的對比,以利術中腫瘤的識別和切除。三期臨床研究報道了運用熒光引導切除腫瘤的病人具有更長的無進展生存期。為了評估應用熒光引導的手術切除程度效果,尚需要努力開展隨機、對照、多中心的臨床試驗研究。
三、術中神經電生理檢測及喚醒手術
神經電生理學監測技術是術中腦功能區定位技術的金標準。綜合喚醒手術、術中感覺運動誘發電位監測、術中皮質電刺激與皮質下電刺激等電生理學技術,在術中標記腦功能圖(brainmapping),實現在腦膠質瘤切除術中腦功能皮質及皮質下功能通路的精確定位和實時保護。
喚醒手術是在腦腫瘤切除術中對較高階神經功能進行實時監測的重要匹配手段,主要用於確定腦語言區的位置,也可定位運動和感覺區。在腫瘤極為靠近腦功能區的病例中,腫瘤切除方式和範圍對儲存重要神經功能極為關鍵。在喚醒手術中,麻醉師需要在病人清醒狀態下,既要保證病人的穩定和舒適,又要能讓病人進行充分交流,完成腦功能的定位。如在腫瘤切除過程中,神經外科醫生和神經電生理監測醫生,在進行直接皮層電刺激的同時,與病人進行交談,在這一過程中記錄病人出現語言障礙時所對應的皮層刺激點。
術中神經功能監測已經證明對保留神經功能完整及增加腫瘤的切除兩方面均有幫助。目前我國主要的神經外科中心均已開展神經電生理學監測及術中喚醒工作,本刊介紹了部分單位的經驗和規範。
四、基於外科手術的區域性治療
膠質瘤的區域性治療不僅需要新的技術,而且需要在手術干預下完成。神經外科醫生不僅僅要完成腫瘤切除手術,還要執行附加的區域性治療計劃。
近距離放射治療不僅可以通過立體定向方法單獨實施,還可以和顯微外科手術組合使用。對於重要功能區的腫瘤,手術切除結合間質放射治療已被證明是控制腫瘤的有效方法,病人無進展生存期和總生存期延長,保護了神經功能完整性。植入一個低能量放射源如I-125既可以引發高劑量的腫瘤內部壞死,又可以最大程度的儲存周圍的非腫瘤組織。近距離放射治療具有良好放射生物學特性,不妨礙後續的外放射治療,在腫瘤復發/進展過程中依然有效,且無增加放射治療併發症的風險。
區域性植入包載化療藥物的可生物降解緩釋膜片,能夠在腫瘤部位實現持續的、長間隔藥物濃度。卡莫司汀緩釋植入膜片(Gliadel)在腫瘤切除完畢後,植入手術殘腔表面,可以在三週內區域性緩慢釋放卡莫司汀,作為外科手術的輔助治療手段已應用於新發或復發的高級別膠質瘤。儘管卡莫司汀緩釋植入膜片能夠持續在腫瘤區域性實現間質內保持較高藥物濃度,但因僅依靠被動擴散,藥物滲透效果有限,限制了療效。越來越多的資料表明卡莫司汀緩釋植入膜片和其他綜合治療措施聯合應用,能夠稍長延長膠質母細胞瘤患者的生存期。
對流增強給藥(convectionenhanceddelivery,CED)技術可以提高區域性治療藥物的滲透深度。神經外科醫生將導管植入插入腦實質,通過注射泵建立外部壓力梯度,持續將藥物注入,使治療藥物大範圍的分佈到周圍腦組織中。最初的臨床試驗表明,顱內的CED治療對於復發的GBM是一種安全、可行的治療方案。理想的藥物輸送載體應融合Gliadel和CED兩項技術,而且既能持久的保持藥物的高濃度,又有良好的組織分佈。
預計在未來10年內,奈米技術也將會極大的推進惡性膠質瘤的區域性外科治療。奈米顆粒不僅可以結合多種治療性藥物,還可以修飾上腦腫瘤特異性抗體,通過全身或區域性給藥途徑,運送到腫瘤組織而發揮其治療作用。通過MRI等手段對奈米粒子進行成像,將會在治療藥物的傳遞和治療隨訪方面為提供詳細資訊。
儘管開顱手術在膠質瘤的治中的地位仍無法撼動,但對於不能進行手術切除治療的膠質瘤患者,實施穿刺活檢獲得組織學及分子病理證據,有利於指導輔助治療方案和預後的判定。即時對於那些能夠進行手術切除的腫瘤,在手術之前進行穿刺活檢也能夠為其個性化治療提供幫助。除了有框架立體定向活檢技術,無框架神經導航引導的穿刺活檢也可以安全、成功地完成0.5cm大小的顱內病變活檢取材。神經內窺鏡作為神經外科的重要技術,也可以用於腦室內、腦室旁和中線深部腫瘤的切除以及活檢。應用神經內窺鏡在切除腫瘤的同時還能夠進行第三腦室造口術來治療由腫瘤造成的腦積水,從而避免了腦室腹腔分流術實施。
儘管膠質瘤手術治療技術有了顯著的進步,神經外科醫生在進行手術決策時必須具體分析病人年齡、身體條件及神經功能狀態、腫瘤的位置、大小、腦功能的累及範圍、手術和非手術的風險因素、腫瘤的組織病理及分子病理標誌所提示的腫瘤生物學特性和預後預計,個體化的決定手術策略。儘管擴大的腫瘤切除能使患者額外受益,我們依然不能低估手術致殘的風險。任何與手術相關的嚴重致殘都可能會延遲啟動術後輔助放療和化療,仍然是對病人額外的傷害,使預後惡化。我們必須強調:沒有什麼技術可以取代神經外科醫生對大腦解剖結構的精確瞭解;沒有什麼技術可以替代醫生對治療原則的把握;也沒有技術可以替代醫生對病人治療做出個體化的綜合決斷。
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