原發性肝癌是常見的惡性腫瘤，全球年發病人數超過60萬。我國發病人數約佔全球的50％，在腫瘤相關死亡中僅次於肺癌居第二位，嚴重威脅我國人民的健康。近年來得益於AFP 和B 超在高危人群中篩查的逐步普及，越來越多的小肝癌( 腫瘤直徑≤5.0 cm) 得以發現。目前，隨著治療手段的不斷進步，小肝癌的治療由過去“單一外科手術切除”演變為“手術切除、肝移植和區域性消融治療三足鼎立，多學科聯合治療”的全新格局。儘管如此，研究表明近40年來小肝癌的5年生存率並無明顯提升，故臨床上如何合理、正確選擇小肝癌的治療方法仍存在較多爭論，還需要更多的臨床研究與探索來提供選擇依據。現就這一問題淺談自己的觀點，僅供參考。
1、根治性治療方法：
（1）手術切除：
手術切除仍是小肝癌的首選治療手段，是患者獲得長期生存的重要途徑。復旦大學肝癌研究所1 068例小肝癌手術切除後的5年生存率為62.7％，10年生存率為46.3％。目前認為，肝功能Child-Pugh A 級、不伴有嚴重的門靜脈高壓、肝儲備功能良好是最佳的小肝癌肝切除適應證;肝功能Child-Pugh B 級的小肝癌可供選擇，但需要做好充分的術前準備，儘可能地改善肝臟功能使其達到Child-PughA級;肝功能Child-Pugh C 級是肝切除的禁忌證。根據肝癌早期微轉移灶與主體腫瘤位於同一肝段的機理，以肝段為本的解剖性肝切除更為合理，理論上解剖性肝切除能將腫瘤及肝內播散的微轉移同時切除，減少術後復發，還可降低因術中操作擠壓腫瘤可能造成的癌細胞脫落及肝內播散與遠處轉移。非解剖性肝切除與解剖性肝切除相比，雖然近期療效、病死率等無統計學意義，但其遠期療效、長期生存率和無瘤生存率仍遜於解剖性肝切除。由於我國肝癌患者約85％伴有肝炎後肝硬化，因此，術前應根據腫瘤大小、位置、肝功能貯備以及患者全身狀況進行綜合評價，以決定是否選擇解剖性肝切除。對肝儲備功能良好的患者，應首選解剖性切除;對肝儲備功能較差的患者，則應行非解剖性的區域性切除，以免術後發生肝功能衰竭。
小肝癌的手術切除還包涵“不能切除肝癌的縮小後切除”的概念。對於部分不能切除的大肝癌，通過肝動脈結紮、介入、冷凍等療法，將肝癌由大變小、變不可切為可切。研究表明，不論從何種途徑獲得的小肝癌，如能獲得手術切除，預後均較好。
腹腔鏡肝切除術自1991年首次報道以來, 其應用範圍逐步拓展。與傳統開腹手術相比，腹腔鏡手術具有創傷小、痛苦少、康復快、切口美容的優點。腹腔鏡肝切除的關鍵是嚴格選擇適應證，牢記“微創與安全性”。腫瘤的位置及其與肝臟重要血管、膽管系統的解剖關係較腫瘤的直徑更為重要，位於肝臟周邊區域的小肝癌是腹腔鏡肝切除的良好適應證。總體而言，腹腔鏡肝切除術仍處於起步階段，不能完全替代傳統的開腹手術，主要原因是肝臟血運豐富，腹腔鏡下大出血的控制存在一定困難，術中一旦撕裂肝主要靜脈尚有空氣栓塞之慮;其次是腹腔鏡手術術者無法直接觸控肝臟，較難準確估計肝臟切緣，對能否達到根治的要求存有顧慮。
（2）肝移植：
肝移植是合併嚴重肝硬化或肝功能嚴重失代償的小肝癌患者的最佳適應證。小肝癌肝移植治療較行根治性肝切除術後的5年生存率高或相近，但肝移植後在無瘤生存及生存質量方面優於肝切除術。與手術切除相比，肝移植不僅去除腫瘤，同時也切除了硬化的肝臟，從而消滅了腫瘤生長的土壤，解決了肝癌多中心起源的問題。但由於供肝的短缺及昂貴的費用，目前肝移植僅對部分不適合手術切除的小肝癌較為合適。1996 年，Mazzaferro提出：肝癌單個腫瘤直徑≤5cm 或腫瘤不超過3 個，最大腫瘤直徑≤3cm，伴有嚴重肝硬化、無血管侵犯、無肝外轉移的小肝癌，是肝癌肝移植的最佳選擇，即著名的“米蘭標準”。結合我國具體國情，我國學者謹慎地擴大了米蘭標準的適應證，“復旦標準”、“杭州標準”、“成都標準”等的推出均使肝癌患者有一定程度獲益。活體肝移植的出現緩解了供肝短缺，使部分肝癌患者能及時獲得供肝，對小肝癌的肝移植具有特殊意義。對小肝癌的決策分析也提示只要器官等待時間不超過6～10個月，肝移植能明顯提高存活率。供肝等待期對小肝癌採用射頻消融或肝動脈栓塞化療(TACE)可抑制腫瘤進展，為後續的肝移植治療提供機會。
（3） 射頻消融(RFA)與微波消融(MWA)：
自從1993 年Rossi 第一次使用射頻消融( RFA) 治療肝癌以來, RFA 的應用逐漸普及。目前，RFA已被認為是小肝癌繼手術切除和肝移植後的根治性治療手段之一。綜合國內外的大宗病例報道以及多個肝癌射頻消融指南包括我國衛生部制定的《原發性肝癌診療規範，2011版》均以小肝癌尤其是直徑小於3cm的小肝癌作為射頻消融治療的主要適應症。Livraghi 等開展的一項多中心前瞻性臨床研究證實：RFA 治療可切除小肝癌的5 年生存率達到68.5％，與手術切除相近;而術後併發症只有1.8％，明顯低於手術切除組。因此認為RFA 可代替手術切除治療直徑≤2.0 cm 的小肝癌。國內陳敏山等報道的一項RCT研究結果也表明，手術切除組和RFA組的3年生存率差異無顯著性。相比手術切除，RFA有以下優點：
①創傷小，反應輕，住院時間、併發症發生率和死亡率都較手術切除明顯降低;
②安全性高，國外報道總結2320 例患者RFA 治療後的併發症發生情況，嚴重併發症發生率為2.2％,輕微併發症發生率僅為4.7％;
③可反覆多次治療，對多發性和複發性小肝癌有其優勢。
但Hasegawa 等報道，手術切除與RFA 分別治療2857 例與3022 例小肝癌，結果提示兩組2 年存活率相近，但手術切除組複發率顯著低於RFA組。國內一項RCT對比手術切除與RFA治療小肝癌效果，結果兩組3 年存活率差異無統計學意義，但手術切除組3 年無瘤存活率高於RFA組，腫瘤區域性複發率低於RFA組。這一結論在相關的Meta分析中亦得到證實。這可能是因為RFA主要是針對影像學上可見的病灶進行治療，從而導致殘留微小病灶或忽略掉一些衛星灶，而外科手術切除能徹底切除腫瘤病灶的同時清除沿腫瘤門靜脈屬支轉移的微小癌灶。同時，RFA存在消融不徹底、區域性複發率高和術後影像學評估不確切等問題。
MWA是另一種熱消融技術。回顧性分析和RCT研究均表明，MWA 與RFA 治療小肝癌在區域性療效、併發症發生率以及遠期存活率等方面均無明顯差異。
在臨床上，是選擇手術切除還是RFA或MWA應該根據患者的肝功能和體質，腫瘤的大小、數目、位置等全面衡量，尤其對於腫瘤直徑≤3cm的右肝中心區域的小肝癌，RFA 或MWA則可替代手術切除。經皮行RFA或MWA是最為微創的途徑，但對於肝臟儲備功能欠佳，而腫瘤位於肝臟表面的小肝癌，則可在腹腔鏡下進行RFA或MWA治療，僅少數特殊部位的小肝癌需要開腹行RFA或MWA治療。
2、姑息性區域性治療方法：
（1） 瘤內無水酒精注射(PEI)：
PEI是最早應用的區域性消融技術。研究表明PEI治療小肝癌的1 年、2 年、3 年生存率分別為98.10％、82.04％和53.00％，接近手術切除效果。PEI治療小肝癌具有併發症少、操作簡單、費用低廉的優點。最近，為克服傳統PEI 酒精在瘤內難以均勻彌散及需反覆多次治療的缺點，經改進的“多極酒精注射針”內含可伸縮子針，子針完全開啟時直徑可達5cm，有利於酒精在瘤內均勻分佈。中山大學附屬第一醫院採用此項技術，小肝癌完全消融率可達95％。該方法尤其適用於因經濟原因而拒絕採用根治性治療手段的小肝癌病人。
（2）經導管動脈化療栓塞(TACE )：
TACE，對於無法手術切除的小肝癌患者可作為一種選擇且已廣泛應用於臨床。然而RCT研究證明，常規TACE 並不能延長患者存活率，可能因其療效受腫瘤動脈血供的制約，難以完全殺死癌細胞。“超選擇插管、節段栓塞”的方法能使腫瘤病灶內充滿碘油，完全阻斷肝動脈供血，又能使碘油滲入腫瘤周邊門靜脈小分支，阻斷腫瘤周邊的門靜脈供血，達到肝動脈與門靜脈雙重栓塞的目的;同時,可使非腫瘤組織受到保護。
（3）高強度聚焦超聲 (HIFU)與三維適形放療(3DCRT)：
HIFU主要是利用超聲聚焦點區域內的高能量產生高熱效應和空化效應,使靶區(即治療區)的腫瘤組織出現凝固性壞死。三維適形放療(3DCRT) 則是利用立體定向技術對靶區(小肝癌)精確定位, 按照三維治療計劃制定射野的數目、角度,通過多個非共面的弧形照射野對腫瘤進行聚焦照射,以提高腫瘤靶區的照射劑量, 而腫瘤邊緣區劑量則呈梯度銳減，從而降低周圍正常肝組織的損傷, 提高腫瘤區域性控制率。但兩者均屬於姑息性治療手段，影響療效的主客、客觀因素較多，因此筆者認為僅在極少數不適合或拒絕其他根治性治療手段的小肝癌病人可考慮選用。
（4）冷凍治療：
目前較多采用的是氬氦靶向腫瘤冷凍消融技術, 採用氬氣靶向製冷, 將癌組織快速冷至-160℃以下，再通過氦氣靶向復溫至20～40℃, 可直接引起癌細胞脫水和破裂;或破壞腫瘤小血管而致缺血、缺氧，導致癌細胞死亡。由於其在小肝癌的臨床應用方面遠沒有RFA或MWA普遍，故尚有待更多的經驗積累方能對其作出合理評價。
3、聯合序貫治療：
肝癌的規範化治療原則之一就是聯合治療，多種治療方式的綜合運用有助於提高療效。
近年有學者聯合應用RFA 與PEI 治療小肝癌，聯合組在腫瘤完全消融率、區域性複發率、復發時間、術後生存率等方面均優於單純RFA組。增效的原因主要為：RFA 可以加熱注入的無水乙醇，提高無水乙醇的治療作用;PEI 使小血管栓塞，減少了血流引起的熱流失效應;無水乙醇可以彌散到RFA 的漏空部位，還可以彌散到RFA 消融範圍的外周，從而達到一個更為有效的安全邊界。
RFA與節段性動脈栓塞化療聯合應用也有較多報道，聯合使用組療效增加。增效原因可能為單獨RFA，肝癌周圍豐富的血流帶走了部分熱量，減少了消融的範圍，而肝動脈化療栓塞致使血流減少, 故可以增加腫瘤的消融範圍。
TACE 聯合PEI 治療亦有報道。TACE栓塞了腫瘤的肝動脈血供後, 腫瘤部分壞死，腫瘤的血供明顯減少，實質疏鬆，間隔破壞，有利於無水乙醇在腫瘤內的彌散，減少了無水乙醇的沖刷和分流。
4、全身治療：
肝癌是全身性疾病，因此小肝癌病人術後需要根據病人肝炎病毒感染的具體情況，及時予以抗病毒治療，此外中藥治療、生物免疫治療等作為輔助性治療手段對提高患者免疫力，改善相關症狀，提高生存質量，延緩腫瘤復發均有一定助益。至於分子靶向治療如索拉非尼是目前唯一證明有效的治療肝癌的多靶點分子靶向藥物，其主要適應症是中晚期肝癌。小肝癌並不等於早期肝癌，對存在血管浸潤或脈管內癌栓的的小肝癌病人術後可以考慮應用，但尚需更多的研究與探討。
總之，小肝癌治療方法的選擇是一個科學、辯證的臨床決策過程，需要根據患者的一般情況與肝臟儲備功能，腫瘤的大小、數目、位置，本單位的技術力量以及病人的意願等進行全面考慮，為其制定最佳的個體化治療方案。
一般來說，肝功能代償良好的小肝癌病人，手術切除仍是首選的治療方式;對於合併肝硬化，腫瘤部位深在、尤其是位於右肝中心者，因手術風險極高且難以保證足夠的切緣，RFA或MWA可作為首選治療方案;對於嚴重肝硬化肝功能失代償者，肝移植則是最佳的治療選擇。同時，需重視各種治療手段的科學聯合應用，使小肝癌的治療更加規範化、標準化，以期實現小肝癌療效的再次飛躍。但小肝癌治療效果的真正提高或突破可能還有賴於肝癌基礎研究尤其是復發與轉移機制研究的進一步深入與闡明。
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