目前，已有五種核苷(酸)類藥物[NA，拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)、替諾福韋(TDF)]被批准用於慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治療，有關其在CHB治療過程中的療效及耐藥問題已有較多的臨床研究。對於藥物的安全性問題，隨著患者治療時間的延長，也越來越受到臨床醫生的重視。
NA長期治療的4類安全性問題
CHB抗病毒治療的療效、耐藥風險、患者依從性及安全性是CHB患者長期管理的4個關鍵因素，其中安全性是需要特別關注的問題：
①所有NA一般具良好耐受性，但長期治療的安全性仍有待證實;
②治療前，須衡量不良事件風險與治療效益;
③治療中的藥物安全性問題與患者人群特徵和藥物不良反應密切相關。
長期治療須考慮的影響因素在CHB的抗病毒治療中，存在相關的因素會影響治療選擇、療效及安全性等，如患者因素DD包括年齡、性別、種族、是否有吸菸飲酒的生活習慣、是否懷孕、用藥的依從性及是否聯合用藥等;疾病因素DD包括是否存在重疊感染、嚴重的肝臟疾病、心血管疾病風險及其他伴發疾病等。因此，CHB長期治療需要考慮多種影響因素。
NA常見不良事件目前，NA常見不良事件包括暈眩、胃腸道症狀、頭痛及不適感等，此外還有皮疹、血清肌酸激酶(CK)上升、肌酐清除率(CrCl)異常、澱粉酶及脂肪酶上升等。
總體來講，患者對於NA具良好耐受性，治療中斷率較低，但每種藥物的安全性資料不同(如在腎功能不全、肌肉病變、肌肉痛等方面)。在臨床實踐中，醫生需要結合病例分析。
長期治療須關注的患者整體健康狀況CHB患者要想實現長期治療就必須重視患者的整體健康狀況，否則患者可能因治療中的不耐受而不得不中斷治療，甚至出現更加嚴重的健康損傷。
在CHB患者長期治療中，應特別關注患者腎臟、心臟及骨骼等重要器官的健康狀況：CHB感染與骨密度下降密切相關，骨質疏鬆是CHB肝硬化患者的常見症狀;在亞裔美國人群中，CHB感染與2型糖尿病的發生密切相關，在2型糖尿病患者中，CHB感染增加患者腎臟終末期疾病風險;慢性病毒性疾病，如CHB可導致腎臟損傷和腎功能障礙;具有腎毒性的藥物可能增加CHB患者腎損傷風險。
NA的線粒體毒性所有NA說明書中均有關於線粒體毒性的黑框警告。NA所致的線粒體毒性相關臨床表現包括乳酸酸中毒、脂肪再分配、肝性脂肪變性、急性胰腺炎、腎近曲小管紊亂、肌病、周圍神經病變、血液系統疾病及心肌病等。
NA長期治療前，須警惕患者腎損傷風險
核苷類似物的分子結構是由戊糖和鹼基構成，核苷酸類似物的分子結構是由戊糖、鹼基和磷酸構成。目前，有5種核苷和核苷酸類藥物被批准用於CHB的治療，其中LAM、LDT和ETV屬於核苷類藥物，ADV和TDF屬於核苷酸類藥物。
藥物分子結構的不同，導致分子量大小不同，進而導致腎臟對藥物清除率不同，隨著分子量增大，藥物在腎臟濾過速度下降。NA在腎臟排洩方式包括腎小球濾過和腎小管分泌。
其經腎小管分泌，核苷酸類藥物轉出腎近曲小管的多藥耐藥相關轉運蛋白-4(MRP-4)如果受到抑制，會導致藥物在腎小管細胞聚集，從而導致腎小管損傷，其機制與藥物導致腎小管線粒體腫大、變形、能量代謝異常等線粒體毒性和轉運蛋白功能異常導致藥物經腎小管分泌下降、在腎小管細胞聚集升高有關。
在CHB長期治療中，NA會對腎功能產生一定的影響，尤其是核苷酸類藥物，經腎排洩過程中，腎近曲小管的藥物濃度相對較高，更易導致腎功能紊亂和腎損傷。
為避免此類不良事件的發生，應注意識別潛在的腎毒性風險因素，如糖尿病、動脈粥樣硬化和老年患者。對治療中出現腎功能不全的患者，應調整藥物劑量和給藥時間間隔。
NA長期治療，應關注骨代謝指標變化
2009年，瑞(Re)等報道了一項人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中病毒性肝炎與骨代謝關係的調查研究，共納入HIV感染者1237例，其中625例合併病毒性肝炎，多元迴歸分析顯示，剔除混雜因素後，HIV感染者中病毒性肝炎是女性患者發生骨密度下降的高危因素。希夫科(Schiefke)等發現乙型或丙型肝炎患者存在骨代謝改變，超過50％的患者有骨質疏鬆。骨質疏鬆在肝炎後肝硬化患者中更常見。
近年隨著CHB抗病毒治療的持續進展，患者的骨代謝問題也日益受到關注。範可尼綜合徵(Fanconi syndrome)是由遺傳性或獲得性近端腎小管功能異常引起的一組症候群，腎近曲小管對磷酸鹽、鎂、鉀、鈉、葡萄糖、氨基酸、尿酸和碳酸氫鹽的重吸收障礙，導致這些物質經尿排出，臨床表現包括高磷酸鹽尿、骨疾病、蛋白尿、氨基酸尿和酸中毒。
近年報道顯示有病例在NA治療過程中出現骨密度下降及範可尼綜合徵。是否須將骨代謝指標納入CHB治療監測或進行相關處理，有待關注。
NA治療的其他安全性問題
乳酸酸中毒有研究表明，NA治療過程中的乳酸酸中毒與肝病嚴重程度相關，但在失代償CHB治療過程中，乳酸酸中毒的發生與抗病毒治療無關。美國肝病研究學會指南推薦：即將發生或伴有明顯的肝功能失代償的患者應選擇ETV或TDF進行治療(ⅠA)，核苷類藥物初治患者也可使用LDT、LAM或ADV治療(ⅠB)，治療時須監測腎功能及乳酸酸中毒，尤其是終末期肝病模型(MELD)評分>20分的患者(ⅢA)。
肌酸激酶升高CK在三磷酸腺苷(ATP)參與下催化肌酸磷酸化，生成ATP(供給肌肉能量的來源)和磷酸肌酸;CK分佈於骨骼肌、心肌、腦、甲狀腺、肺組織、胃腸平滑肌中，以骨骼肌含量最高，其次為心肌，再其次為腦和胃腸平滑肌。因此血清CK升高一般提示含有CK的組織細胞通透性增強或組織細胞破壞。
有研究報道，部分NA治療患者中有CK升高。肌病定義為持續的原因未明的肌肉疼痛和(或)肌無力伴隨CK值升高，任何出現瀰漫肌肉疼痛、肌肉觸痛或肌肉無力的患者均應考慮發生肌病可能。如果懷疑發生肌病，應該暫停相關藥物治療，而如果診斷為肌病，則應停止相關藥物治療。
療效、耐藥及安全性是實現核苷(酸)類藥物治療CHB長期目標的三個關鍵因素，臨床醫生選擇CHB抗病毒治療方案時應綜合考慮上述因素。核苷(酸)類藥物抗病毒治療可對腎功能產生一定影響，可能是骨密度下降的獨立影響因素之一;CHB抗病毒治療過程中發生的乳酸酸中毒與肝病的嚴重程度相關，嚴重肝病患者使用核苷(酸)類藥物抗病毒治療時需關注發生乳酸酸中毒的潛在風險。
小結
我國慢性乙型肝炎防治指南建議，治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血清肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，並伴相應臨床表現如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等症狀的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒症、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸中毒等，應及時停藥或改用其他藥物，並積極給予相應治療。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。