乙肝病毒感染能導致一系列肝臟疾病，包括急慢性肝炎，肝硬化，肝細胞癌等。在目前常用的抗病毒藥物中，核苷類似物因其強效的抑制病毒作用和低毒副作用而受到臨床廣泛使用。但是隨著用藥時間的延長，核苷類耐藥問題的矛盾也日益突出。
根據現有臨床試驗資料， 拉米夫定治療初治慢性乙型肝炎患者，1年耐藥率24％，5年耐藥率高達70％。 替比夫定治療HBeAg陽性慢乙肝，2年耐藥率25％。即便是恩替卡韋，治療3年時耐藥率仍有1.7％。
耐藥是怎麼回事，乙肝病毒為什麼會對核苷類藥物“耐藥”呢?這涉及到分子病毒學，不大好懂。簡而言之，乙肝病毒是一條很長的脫氧核苷酸鏈，它會在聚合酶的幫助下不斷複製。核苷類藥物可以阻斷這個酶的作用，從而抑制病毒複製。剛開始服藥時，核苷類藥物可以很好的發揮作用，但在這種藥物的壓力下，病毒會逐漸的發生變異，逃避藥物對聚合酶的影響，也就是發生了耐藥變異。
耐藥意味著某一種核苷類藥物對病毒不再有效，一旦發生耐藥原本下降或轉陰的病毒會出現反彈增高，這也會導致疾病的進展。而且，病毒對一種核苷類藥物耐藥並不只是減少了一種可用的藥物，還會牽連其他多種核苷類藥。
譬如一旦拉米夫定耐藥了，同類的替比夫定和也會耐藥，這就是醫生們所說的交叉耐藥;而且這種情況下不僅是同類的藥物會交叉耐藥，對於不同類的藥物，例如阿德福韋、恩替卡韋而言耐藥發生率也會提高。
顯然，耐藥問題對於核苷類藥物難以避免且危害嚴重，目前在我國，隨著核苷類藥物的應用的增加，慢性乙型肝炎抗病毒治療的耐藥問題已不容忽視。
為了積極應對這一問題，首先，在初始治療時，對於適合干擾素治療優勢患者應給優先予干擾素治療，爭取通過有限療程實現治療成功，從源頭上避免耐藥問題;其次，對於已接受核苷類治療的患者，應密切監測，一旦發生耐藥應合理加藥或換藥，避免交叉耐藥，多藥耐藥出現使後續方案更為複雜和困難。
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