梅毒是一種嚴重危害人類健康的性傳播疾病，近年來梅毒發病率逐年上升，2014年全國報告梅毒病例數達41.9萬［1］。梅毒患者治療後出現的血清固定反應（syphilis serofast reaction）或稱血清抵抗（sero-resistance）發生率較高，按梅毒分期發生率分別為一期梅毒3.80％ ~ 15.20％，二期梅毒11.64％ ~ 35.80％，三期梅毒45.02％ ~ 45.90％，潛伏梅毒27.41％ ~ 40.50％［2-5］。血清固定已經成為梅毒臨床處理的棘手問題。
一、定義
關於梅毒血清固定目前還沒有明確的定義，綜合國內外專家的觀點，歸納起來主要有以下幾種：①梅毒患者經抗梅毒治療後，非梅毒螺旋體血清學試驗［如快速血漿反應素環狀卡片試驗（RPR）］大多可轉陰，但有少數患者血清反應滴度逐漸降低至一定程度後即不再下降，長期維持在低滴度，即為血清固定現象或稱為血清抵抗，其標準一般認為早期梅毒治療後2年、晚期梅毒治療後2年以上血清反應仍保持陽性者［6］；②梅毒患者在經過足量的抗梅毒治療後，在1 ~ 2年內非梅毒螺旋體抗原血清試驗一直不轉陰，或者滴度不下降者［7］；③早期梅毒患者經抗梅毒治療後，按規定時間隨訪，血清仍不轉陰，稱為血清固定；早期梅毒治療後1年或晚期梅毒治療後2年血清反應素試驗一直不轉陰，為血清固定［8］；④梅毒患者經正規的梅毒治療和充分的隨訪（一期梅毒隨訪1年，二期隨訪2年，晚期隨訪3年）後，RPR長時間內維持在低滴度上，甚至伴隨終生不轉陰［9］；⑤早期梅毒患者經規範驅梅治療後6個月，部分患者的血清反應素試驗雖然尚未轉陰，但抗體滴度仍有下降趨勢，此時不宜過早判定為血清固定，血清反應素抗體滴度至某個水平不再降低持續超過3個月，可視為血清固定［10］；⑥梅毒患者經規範驅梅治療後臨床表現消失，早期梅毒6個月、晚期梅毒12個月，其血清反應素試驗仍不轉陰者［11］；⑦梅毒患者經過規範的抗梅毒治療和充分隨訪（一般為6 ~ 12個月），非梅毒螺旋體抗原血清學試驗［如RPR、甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）］滴度僅下降小於2個稀釋度或持續保持陽性但非治療失敗（治療失敗定義為療後非梅毒螺旋體抗原血清學試驗滴度出現4倍或以上的增高）［12-13］。
以上定義的主要分歧在於規範治療後隨訪時間不一，從半年、1年到2年不等。我們認為梅毒血清固定可以定義為：梅毒患者經過規範的抗梅毒治療和充分隨訪（一期梅毒隨訪1年，二期梅毒隨訪2年，晚期梅毒隨訪3年），非梅毒螺旋體血清學試驗維持在一定滴度（一般在1 ∶ 8或以下，但超過1 ∶ 8也不鮮見）超過3個月，排除再感染、神經梅毒、心血管梅毒和生物學假陽性等，即為梅毒血清固定。
有關血清固定和血清抵抗目前普遍認為二者概念上可以通用，但血清固定較常用。
二、形成機制
發生梅毒血清固定的機制尚未完全清楚。可能影響患者治療後血清反應的因素較多，如較年輕、分期較早、性伴侶較少、基線滴度較高以及初治後出現Jarisch-Herxheimer反應的患者後期血清反應恢復較好，反之則較易出現血清固定［14-15］。同時也可能與初治藥物種類、劑量及給藥途徑有關［16-17］。
目前認為梅毒血清固定形成的可能機制包括：梅毒螺旋體膜多肽抗原、脂蛋白及基因發生改變導致不能被機體免疫清除，機體免疫異常，包括免疫失衡及免疫抑制，T細胞亞群、自然殺傷（NK）細胞及細胞因子分泌紊亂等［18-23］。
三、危害及轉歸
目前尚沒有充足的循證醫學依據來評估梅毒血清固定的危害性，也尚不確定梅毒血清固定是否增加復發或有遷延至晚期梅毒的風險，對於追加青黴素治療是否有益也沒有定論［24-25］。梅毒血清學反應持續陽性對患者主要是心理及精神的影響，患者可能會因為擔心預後和傳染、社會歧視等而產生抑鬱、焦慮及其他不良心理狀態［26-27］。
四、處理
由於梅毒血清固定現象的發生率較高，目前對這類患者的處理已成為臨床棘手的問題。早期診斷、及時規範治療是防止梅毒血清固定的重要措施。在梅毒初治時就應詳細瞭解病史，包括性接觸史（感染時間、性伴的梅毒感染狀態、近期危險性行為等）、既往治療史（開始治療的時間，所用藥物種類、療程、用量，隨訪情況等），以便對患者的療後血清反應進行預估［14-16］。隨訪中，對於確定為梅毒血清固定者建議行腦脊液檢查以排除神經梅毒，必要時需多次反覆檢查［28-29］。同時應進行HIV檢查以排除HIV感染。心血管梅毒及其他內臟梅毒也需通過相應檢查予以排除［30］。梅毒血清學假陽性也應該除外。
對梅毒血清固定患者需要做好病情解析和心理輔導［27］。已經接受過規範足量抗梅毒治療和充分隨訪的梅毒血清固定患者，如無臨床症狀復發，並經神經系統檢查、腦脊液檢查及其他相關檢查，排除神經系統和其他內臟系統性損害，且非梅毒螺旋體血清學試驗長時間內維持在1 ∶ 8以下低滴度，可不必治療，但需定期（一般每6個月）隨訪。建議隨訪時有條件者加做梅毒螺旋體特異性IgM抗體檢測［31-32］，其可作為梅毒復發和再感染的標誌物［32］。在隨訪過程中發現非梅毒螺旋體血清學試驗滴度有4倍以上升高，則表示有復發或再感染，需再次進行治療。
梅毒血清固定患者需權衡利弊選擇是否懷孕，如懷孕需定期隨訪，必要時可考慮給予預防性治療［33］，即在妊娠期間按妊娠梅毒規範治療。研究表明，妊娠梅毒患者按照規範化抗梅毒方案治療可阻斷98.5％ ～ 100％的病例發生先天梅毒［34-36］。
中醫藥可以作為梅毒血清固定患者的輔助治療。中醫認為梅毒血清固定的病因病機主要是正氣不足，邪毒內蘊，正虛邪戀。治療原則是補脾益氣、利溼解毒。可選用北芪、白朮、淮山藥、靈芝、土茯苓、茵陳、白花蛇舌草、蒲公英、甘草等進行治療［37］。
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