王 瓊1 王一平2
1 成都市第三人民醫院 2四川大學華西醫院
原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）是由免疫介導的肝內小膽管炎症性疾病，膽管被肉芽腫破壞導致膽管閉塞及持續性膽管炎，引起肝纖維化，肝硬化，除非施行肝移植，最終肝功能衰竭。常見於中年女性，無種族差異，有地域差別，常見於歐洲女性[1]。成都市第三人民醫院消化內科王瓊
一、原發性膽汁性肝硬化的診斷
早期診斷的患者幾乎均有黃疸及瞼黃瘤。隨著常規生化篩選檢查的普及，無黃疸的原發性膽汁性肝硬化逐漸被診斷。無症狀PBC的自然病程在20世紀70年代早期首次報道，後期證實AMA陽性但肝功能正常（由於其他自身免疫性疾病行血清學檢查）的患者，很可能具有PBC的組織學改變，隨訪10年，大部分患者發展成淤膽或有症狀PBC。由於肝穿刺活檢取樣的誤差，PBC的分期存在差異，因此，為了減少誤差，要求至少分析20個匯管區來分期，但一次肝穿刺活檢往往達不到該標準。
參考診斷要點：
1．黃疸，瞼黃瘤，瘙癢，肝功提示膽汁淤積，AMA陽性及診斷性肝穿刺。對於無症狀患者，肝功示膽汁淤積，AMA陽性及診斷性肝穿刺陽性，通常（約60%）可診斷PBC。
2．部分肝功正常的無症狀患者，AMA陽性及典型的組織學改變也可診斷PBC。
3．部分患者具有PBC典型的臨床症狀、生化和組織學特點，同時合併其他自身免疫性疾病，但AMA陰性，抗核抗體（ANA）及平滑肌抗體（SMA）陽性，也可診斷PBC。
二．原發性膽汁性肝硬化的自然病程
Metcalf等研究發現[2]血清AMA陽性之後似乎有較長的亞臨床時期，但該研究納入較多中年以上，甚至超過60歲的患者。而無症狀患者通常較有症狀患者大2-10歲，這提示無症狀患者不一定會發展成有症狀。但是老年患者和年輕患者的自然病程無明顯差異。
初期對於無症狀患者的隨訪表明50%的患者在10年內表現出症狀。另一小樣本研究表明無症狀患者的生存期與年齡、性別無關。大量研究表明儘管無症狀患者的進展較有症狀患者慢，但不管無症狀還是有症狀，其生存期明顯較常人短，有症狀患者的平均生存時間為8年，而無症狀患者接近16年。在過去20年，大量隨機對照試驗表明PBC的自然病程差異較大，約1/3無症狀患者5年內表現出症狀，而其餘2/3在較長時間內並沒表現出症狀。一旦患者出現高膽紅素血癥，自然病程就容易預測。
三．原發性膽汁性肝硬化的治療
PBC為相對少見病，為了增加樣本量，越來越多的無症狀患者納入研究。
1．免疫抑制劑
PBC為自身免疫性疾病，理論上就可以用免疫抑制劑治療，由於PBC多見於女性伴骨質疏鬆，使用皮質激素有禁忌。免疫抑制劑治療PBC的隨機對照試驗包括硫唑嘌呤、環孢黴素、甲氨蝶呤、強的鬆、苯丁酸氮芥、反應停，但由於這些藥物不是沒有作用，就是毒副作用大，限制了其使用。
1．1硫唑嘌呤：兩個試驗均未提示硫唑嘌呤提高患者的生存率。第一個試驗[3]的樣本量不足，無安慰劑對照，未制定試驗終止指標，未採用意向治療來分析結果。第二個試驗[4]包括（248例患者），治療組和對照組失訪率均大於20%，儘管採用隨機方法，但未對影響生存率的因素作分層，未作兩組基線可比性分析，僅採用多元迴歸分析調整基線差異，可信度低於設計良好的實驗。治療組僅觀察數月，實際上應該隨訪10年以上，而治療組隨訪10年以上僅幾人，對照組無人達到該標準。32例患者由於資料不全而排除，無法採用意向治療來分析結果。所以其提高生存率的結果的有效性存在疑問。
1．2環孢黴素：發表了幾個小樣本試驗和一個大樣本試驗（納入349例患者），這些試驗同樣存在上述問題。但治療組有9%患者發生腎功能衰竭，11%引起高血壓，治療組和對照組的比例為1.7%和1%，這兩個嚴重的副作用限制其使用。
1．3甲氨喋呤（Grade A）：有一個系統評價[5]包括4個隨機對照試驗，納入370例患者，隨機接受甲氨喋呤或聯合熊去氧膽酸和安慰劑治療，甲氨喋呤對於緩解瘙癢、乏力、改善肝功能、副作用方面與安慰劑無明顯差異，但血清鹼性磷酸酶和免疫球蛋白M水平低於對照組，但此係統評價方法學質量低。一個隨機對照試驗[6]以摘要的形式發表，納入60例患者，30例隨機分配到低劑量組（2.5mg每週三次），隨訪6年，接受甲氨喋呤治療組血清膽紅素和Mayo危險因素評分高於對照組，考慮可能是藥物對PBC患者的毒性作用。美國一個大型的多中心試驗還未完成，比較單用熊去氧膽酸和熊去氧膽酸聯合甲氨喋呤的試驗。
1．4糖皮質激素（Grade A）：一個系統評價[7]包括2個隨機對照試驗，分別納入36和40例患者，採用安慰劑對照，但納入標準不同，隨機方法隱藏不詳，結果兩組死亡率無明顯差異，未描述血清蛋白和膽紅素，糖皮質激素組骨質疏鬆的副作用明顯增加。有一個小樣本的隨訪3年的隨機對照試驗[8]，證實強的鬆能明顯降低血清膽紅素的濃度，但有一例患者骨質疏鬆加重。另一試驗表明，接受強的鬆治療的患者同時服用二磷酸鹽能穩定椎骨礦物質濃度，因此在採用恰當的預防措施，可以重新評價皮質激素在PBC患者中的治療價值。
1．5苯丁酸氮芥（Grade A）：一個小樣本試驗[9]納入13例患者，隨機採用0.5-4mg/日苯丁酸氮芥，和安慰劑比較，治療組患者均有不同程度的骨髓抑制，4例患者因此退出研究，由於藥物的毒性作用，失訪率達30%，該藥物沒有必要再用於PBC患者作再評價。
1．6反應停（Grade A）：一個小樣本的短時期觀察（6個月）的隨機對照試驗[10]，18例PBC患者使用反應停，結果表明對患者有一定的益處，血清膽紅素並未下降，但該試驗缺乏足夠的說服力，臨床應謹慎使用。
其他治療措施，如通過免疫調節來影響病程，降低肝纖維化或減輕膽汁淤積的程序。兩種抗纖維化的藥物作了評價，秋水仙鹼和D-青黴胺。
1．7秋水仙鹼（Grade A）：有一個系統評價[11]包括11個隨機對照試驗，納入716例患者，隨機接受秋水仙鹼和安慰劑治療，以死亡率或接受肝移植作為終點指標，結果表明秋水仙鹼和安慰劑組在死亡(RR 1.21, 95% CI 0.71 to 2.06)或接受肝移植人數(RR 1.00, 95% CI 0.67 to 1.49)無統計學差異。採用最壞事件分析，秋水仙鹼並不能降低死亡率(RR 0.59, 95%CI 0.30 to 1.15)，但能改善瘙癢症狀，而且和聯用熊去氧膽酸無明顯差異。但該系統評價的方法學質量不高，部分研究失訪率高。有三個實驗，病例數均小於100，均採用幾乎相同的劑量，因此三個試驗的meta-分析結果可能有效，但並未發表。第一個試驗採用綜合指標“治療失敗”來衡量結果，並沒有證據證明該指標有效，但其他幾個臨床試驗採用類似指標。可喜的是其他兩個試驗結果表明秋水仙鹼有利於改善肝功能、血清膽紅素和白蛋白。三個試驗對症狀和病程均無改善，其中一個試驗提示秋水仙鹼能提高患者的生存率，儘管只有64例患者，而且10例失訪，其中8例患者屬於秋水仙鹼組。另一試驗的失訪率32%。最後一個試驗隨訪8年，表明秋水仙鹼並不能提高患者的生存率。故對於秋水仙鹼用於治療PBC的研究結果存在不同看法，需要高質量大樣本的隨機對照實驗。
1．8 D-青黴胺（Grade A）：8個隨機對照試驗，結果令人失望[12]，由於藥物副作用大，失訪率高，因此該藥不推薦用於治療PBC。
推薦意見：鑑於以上藥物研究數量有限或缺乏隨機對照試驗的證據，不推薦使用 。
2．緩解膽汁淤積
2．1親水的膽酸
一個2年的預試驗[13]，納入15例患者，採用熊去氧膽酸（UDCA）13-15mg/kg/天治療PBC，結果血清膽紅素濃度明顯下降。隨後作了許多熊去氧膽酸治療PBC的隨機對照試驗，其機理也逐漸明瞭，主要是減少內源性親水膽酸對肝細胞膜的毒性作用，抑制內源性膽酸在迴腸末段的重吸收，可能還有免疫調節作用，提高細胞抗氧化活性。
2．2熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）（Grade A）：12個隨機對照試驗評價UDCA治療PBC的療效，其中隨訪超過6個月的11個試驗作了meta-分析[14]，但結果還未發表。但這些試驗採用UDCA劑量小，部分試驗隨訪時間短，結果意義不大。所有試驗結果表明UDCA在治療前3月明顯降低血清膽紅素水平，部分試驗認為終末期患者膽紅素會升高，因此失代償期患者在治療期間應嚴密觀察。沒有一個試驗能充分證明可提高患者的生存率。四個大型隨機雙盲對照試驗中三個採用相同劑量的UDCA（13-15mg/kg/天），根據意向治療原則來分析結果，其中兩個試驗採用“治療失敗”指標，另一個試驗採用血清膽紅素百分比變化作為終點指標，只有該試驗計算了樣本含量。三個試驗失訪率均小於20%，很少報道藥物副作用。三個試驗的原始資料聯合分析[15]（非系統評價或meta-分析），但其中兩個試驗中，部分患者開始被隨機分配到安慰劑組，24個月後轉至治療組，結果按意向治療原則來分析，這部分患者在結果分析時仍屬於安慰劑組，因此可能會降低治療組有效率。結果表明，UDCA治療4年以上，能延長患者需接受肝移植的時間。亞組分析表明，UDCA對於PBC早期患者和代償期患者無明顯效果，因此需要擴大樣本量延長隨訪時間來確定其療效。第四個試驗採用小劑量的UDCA（10-12mg/kg/天），納入151例患者，隨訪2年，結果表明治療組未提高患者生存率，治療組死亡8人，安慰劑對照組死亡12人。一項系統評價[16]納入7個隨機對照試驗，包括1,038例PBC患者，分別接受中劑量的UDCA和安慰劑治療，結果表明UDCA能改善肝臟生化指標，而不能改善乏力和瘙癢；能延緩PBC的程序，尤其是早期患者；Meta-分析表明能減少接受肝臟移植的人數(OR 0.65, p = 0.01)，能降低死亡率和接受肝臟移植率(固定效應模型: OR 0.76, p = 0.05;隨機效應模型: OR 0.77, p = 0.3)。敏感性分析表明，長期接受UDCA治療能降低死亡和接受肝移植。因此，若應用相當長的時間，UDCA可延緩PBC的進展，但到目前為止，沒有證據表明它可治癒PBC。
推薦意見：鑑於UDCA是目前唯一可以延緩PBC的藥物，且副作用不大，推薦使用 。
3．特殊治療對PBC其他指標的影響
3．1 門脈高壓（Grade A）
兩個隨機對照試驗[17，18]評價了熊去氧膽酸對靜脈曲張和肝竇內門脈壓力的影響，結果表明治療組能緩解食管靜脈曲張，但不能減少靜脈曲張破裂出血的發生率。隨訪2年，熊去氧膽酸治療組肝竇內門脈壓力增加小於安慰劑對照組。
3．2 骨質疏鬆（Grade A）
一個隨機對照試驗[19]結果表明熊去氧膽酸對骨密度無明顯的影響。一小樣本的隨機對照試驗比較環孢黴素和安慰劑對PBC患者骨密度和腰椎骨折的影響，表明環孢黴素能減少骨質流失。
3．3乏力和瘙癢症狀（Grade C）
目前尚無隨機對照試驗評價對此症狀的影響，僅有些個案報道熊去氧膽酸能改善或加重乏力和瘙癢。甲氨喋呤的預試驗表明能明顯緩解乏力和瘙癢，但非對照試驗證據不充分。
藥物副作用
大多數試驗未描述藥物對肝臟的毒副作用，儘管敘述了苯丁酸氮芥對骨髓抑制、甲氨喋呤對肺的影響，環孢黴素影響腎功能、引起高血壓，秋水仙鹼致神經病。目前最安全有效的藥物只有熊去氧膽酸。
三．PBC的治療前景
熊去氧膽酸並不能治癒PBC，只能延緩部分患者的發展，而且證據並不確切。已經開展了熊去氧膽酸聯合甲氨喋呤、秋水仙鹼、強的鬆龍的小樣本試驗，但缺乏大樣本試驗和隨機對照試驗。目前一研究[20]評價肝移植後生存期和Mayo危險評分預測肝移植生存期，結果表明肝移植明顯提高PBC患者生存期，是唯一可能治癒PBC的方法。
四．終點事件的指標
PBC嚴重程度由血清膽紅素或Mayo危險評分來判斷，並非與症狀如乏力、瘙癢成正比。實際上PBC失代償期，瘙癢症狀反而減輕，正如面板黃瘤隨著疾病發展而消失一樣。與其他慢性肝病不同，PBC為竇前性門脈高壓，假小葉及肝硬化並不明顯，同時由於肝臟缺血，併發靜脈曲張出血的機率明顯少，而頑固性凝血功能障礙則可作為終末期指標。代償期患者往往無症狀，有學者認為同時併發自身免疫性疾病，預後可能較差，但在現在看來好象並不成立。
高血清膽紅素的程度與生存時間有明顯的相關性，在肝功能衰竭需肝移植之前，血清膽紅素是有效的終點指標（如死亡），而常規肝臟生化指標，如鹼性磷酸酶、轉氨酶與PBC的預後無關。危險因素評分（血清膽紅素是其中重要的指標）對於評價預後有一定的價值，其中Mayo危險評分最常用，由於其中很少涉及侵入性操作，包括年齡、血清白蛋白、凝血時間、是否存在水鈉瀦留和/或使用利尿劑，似乎能判斷其預後。另一小樣本研究提出肝活檢發現纖維化或肝硬化，預後較差，但肝纖維化或肝硬化並非終點指標。
近來由於熊去氧膽酸的使用，血清膽紅素水平明顯下降，並不能說明血清膽紅素或Mayo危險評分不能作為判斷預後的指標，至少在治療6月內。熊去氧膽酸治療的終末期患者，是否能以膽紅素作為評價生存時間的指標，目前尚不清楚。Mayo危險評分也是作為終末期患者未行肝移植前的指標。由於近年來肝移植已經作為有效的治療手段，Mayo危險評分也重新評價用於評估移植後的生存時間。
只有具有大量肝活檢樣本的臨床試驗才能減少樣本誤差，也只有肝活檢才能準確判斷膽管缺如的程度、肝臟炎症和纖維化的程度。
沒有證據表明AMA的滴度與PBC的過程成正相關，唯一判斷預後有效的生化指標是血清膽紅素，目前尚未發現判斷預後的其他指標。
但是很難以死亡作為終點指標，因為大多數失代償期PBC轉行肝臟移植。目前需要有效的指標來判斷治療措施。
五．肝臟移植的時期
肝移植作為PBC患者肝臟衰竭最終可行的治療措施，但由於肝移植常常施行於另外一些患者，如頑固性瘙癢、嚴重的骨質疏鬆症，所以確定肝移植有效的指標比較困難。即使肝功能失代償期患者施行肝移植手術，肝移植的時期也可能因血型、供體、醫療保險期限、距醫療中心的距離等因素而不同，因此肝移植的時期變化較大。
目前正在研究評價的有關內容
1.熊去氧膽酸和熊去氧膽酸聯合甲氨喋呤治療原發性膽汁性肝硬化的試驗。
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