1. MS的急性期治療
(1)糖皮質激素(Glucocorticoids)
激素治療的原則為大劑量,短療程衝擊治療,不主張小劑量長時間應用激素。
i. 糖皮質激素治療,短期內能促進急性發病的MS患者神經功能恢復(A級推薦)。第四軍醫大學唐都醫院神經內科李巨集增
ii. 任何形式的延長糖皮質激素用藥對神經功能恢復無長期獲益(B級推薦)。
iii. 依據一項Ⅱ級證據研究結果顯示定期激素衝擊對RRMS患者的長期治療可能獲益,能減緩疾病進展和腦萎縮程度(C級推薦)。
適用於MS的皮質類固醇激素為甲基潑尼鬆龍。推薦的方法:常規用法為從1g/d開始,靜脈滴注3~4 h,共3d;然後劑量減半,每個劑量用3d,直至減完,一般24d減完。具體如果應用甲基潑尼鬆龍1 g / d靜脈衝擊治療3 d後,改為500 mg / d,用3 d,240 mg / d×3d,120 mg / d×3d,之後改強的鬆口服60 mg / d×3d,30mg/d×3d,15 mg / d×3 d,5 m g / d×3 d,最後減停。若在激素減量的過程中再次復發,患者出現新的體徵和(或)MRI出現新的病灶,可再次甲基潑尼鬆龍衝擊治療。總體來說激素治療有效率較高,對MS急性期的有效率大概80%左右。一般來說,急性發作明顯時用激素效果較好,發作不明顯效果反而不明顯。激素的起效時間一般在24~72 h,通常24h可見效,患者用藥後很快感到好轉,誘發電位和MRI也能看到不同程度的好轉。
妊娠及分娩對MS的複發率可能有一定的影響,一般來說,懷孕期間複發率降低,但分娩後一段時間(特別前3個月)是複發率較高的時機。有研究比較了22例患者產後不用激素治療和20例患者產後用激素治療的效果,認為產後應用激素治療可以減少、預防急性復發。
激素治療的大部分副反應如電解質的紊亂,血糖、血壓、血脂異常等是可預防的,但是大劑量激素引起的心律失常,仍無有效預防的方法,臨床醫師必須密切注意一旦出現心律失常應及時處理,甚至停藥。此外,應儘量控制激素的量和療程以預防激素引起的骨質疏鬆、股骨頭壞死、嚴重骨折等併發症。
(2) 血漿置換(Plasma exchange)
血漿置換又稱血液淨化,包括淋巴細胞清除、特異性淋巴細胞去除、免疫活性物質去除等。
i. 依據一致的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級證據研究結果,血漿置換對進展型MS的治療效果很小或無效(A級推薦)。
ii. 血漿置換對II型病理(體液免疫顯著)的急性期嚴重脫髓鞘有治療效果,對常見的MS無效(C級推薦)。
總的來說,血漿置換在MS的療效不肯定,一般不作為急性期的首選治療,僅在沒有其他方法時作為一種可以選擇的治療手段。M S主要是細胞免疫介導的免疫性疾病,因此血漿置換的效果可能較差,做特異性的細胞免疫成分去除,療效可能會更好一些。
(3) 靜脈注射大劑量免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)
從目前的資料看,IVIg的總體療效仍不明確,僅作為一種可選擇的治療手段。用量是每千克體重0.4g,連續用5 d為一個療程,5d後,如果沒有療效,則不建議患者再用;如果有療效但療效不是特別滿意,可繼續每週用1 d,連用3~4周。
因此,MS急性期的治療首選方案為大劑量甲基潑尼鬆龍衝擊治療,對嚴重的頑固性發作(對激素反應差)可用IVIg或血漿交換。
2. MS的緩解期治療(疾病調節治療 - Disease modifying therapy,DMT)
(1) 干擾素β(Interferon beta IFNβ)
IFNβ-1a是糖基化的重組哺乳動物細胞產物,與天然干擾素的氨基酸序列完全相同;IFNβ-1b是大腸桿菌產生的非糖基化細菌細胞產物,其17位的絲氨酸被半胱氨酸所取代。有無糖基的結構差異導致了兩者的臨床特性差異:①活性不同, 帶糖基的IFNβ-1a 的活性遠大於IFNβ-1b;②與IFNβ-1b相比,IFNβ-1a使用後產生中和抗體的所需時間較長,抗體滴度較低,這可能與糖基對一些免疫位點的保護作用有關。利比(Rebif )是惟一經中國國家食品藥品監督管理局( SFDA)批准用於治療MS的IFNβ-1a。干擾素治療MS是通過其免疫調節的作用,這種免疫調節作用通過多重機制實現,其中包括對細胞因子的調節、抑制細胞遷移進入腦內、抑制T細胞的活化、抑制其他炎性T細胞等。
i. IFNβ能降低RRMS患者或有很高風險發展成為MS的CIS患者的發作次數(A級推薦)。IFNβ治療能減少MRI病灶及延緩肢體殘疾的進展(B級推薦)。
ii. 對於極有可能發展為臨床確診的MS或已確診的RRMS或SPMS患者,如有條件應使用IFNβ治療(A級推薦)。IFNβ對無復發的PPMS患者療效不肯定(U級?推薦)。
iii. IFNβ治療MS時存在與IFN用法相關的劑量效應曲線(B級推薦),大劑量IFNβ-1a (44μg皮下注射,每週3次)的療效顯著優於小劑量IFNβ-1a(22μg皮下注射,每週3次)。
iv. MS患者用IFNβ治療能產生中和抗體(A級推薦), IFNβ-1a產生中和抗體的發生率較IFNβ-1b低(B級推薦),中和抗體的存在可能與IFN-β的臨床治療下降有關(C級推薦)。
(2) 醋酸格列默(Glatiramer acetate)
是人工合成的多肽鏈,由4種氨基酸(L-穀氨酸,L-賴氨酸,L-丙氨酸和L-酪氨酸)以一個特定的摩爾比(1.4:3.4:4.2 :1.0)組成,其作用機制目前尚未明確,可能與免疫調節有關。醋酸格列默能減少RRMS患者發作次數(A級推薦)。
(3) 米脫蒽醌(Mitoxantrone)
為抗腫瘤藥物,也是免疫抑制劑,美國FDA在2000年批准適用於重症RRMS患者或SPMS,PRMS患者,這是第一個被FDA批准用於治療MS的免疫抑制劑。使用時應注意其心臟毒性,應用不能超過兩年,為治療MS二線藥物。
i. 米脫蒽醌可以減少RRMS患者的複發率(B級推薦),但是在疾病的早期階段,米脫蒽醌的潛在毒性超出了臨床收益。
ii. 米脫蒽醌可能對於SPMS的疾病進展方面有一定療效(C級推薦)。
(4) 那他株單抗(Natalizumab)
為重組α4-整合素單克隆抗體,能阻止啟用的T淋巴細胞通過血腦屏障進入中樞神經系統引起免疫反應。該藥治療MS有顯著療效,能使MS複發率減少68%,使MR I新病灶數減少83% ,是目前治療RRMS療效較好的藥物(A級推薦)。至今有5例患者應用那他株單抗併發進行性多灶性白質腦病報道,為治療RRMS的二線藥物。
(5)免疫抑制劑
無條件應用IFNβ、有復發傾向的患者可審慎地應用免疫抑制劑治療,但免疫抑制劑療效較上述IFNβ等藥物差,預防復發作用的證據不夠充分,且長期應用均有一定副作用。但由於MS緩解期其免疫活動仍在進行中,可慎重考慮應用免疫抑制劑,充分估價其療效/風險比。臨床上常用硫唑嘌呤、環孢素A,也有用環磷醯胺及甲氨蝶呤者。
硫唑嘌呤可能減少MS患者的復發(C級推薦) ,對於殘疾進展無效(U 級推薦)。常用量為每千克體重2 mg/d,從小劑量開始逐漸增加,總量為每千克體重10 g。用藥期間需嚴密監測血常規、肝腎功能,若白細胞低於正常應立即停藥,肝腎功能異常也應停藥。除硫唑嘌呤外,其他免疫抑制劑因缺乏證據,一般不主張用於RRMS的緩解期治療,可試用於SPMS。
環孢菌素對進展型MS具有一定治療效果(C級推薦),但應注意其腎毒性。
(7) 靜脈注射大劑量免疫球蛋白
至今對靜脈免疫球蛋白的研究普遍病例數較少,缺乏臨床及MRI預後的完整資料,因此,僅可認為間斷靜脈免疫球蛋白可能降低復發緩解型MS的發作次數(C級推薦),現有證據提示靜脈免疫球蛋白在延緩疾病進展方面效果甚微(C級推薦)。
3. MS對症治療
(1) 痛性痙攣,可應用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。對比較劇烈的三叉神經痛、神經根性疼痛,還可應用其他抗癲藥物。
(2) 慢性疼痛、感覺異常等可用阿米替林、度洛西丁。
(3) 抑鬱焦慮,可應用SSRI、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導治療。
(4) 乏力、疲勞,是MS患者較明顯的症狀,金剛烷胺每次0. 1g,每日3 次,可供推薦。
(5) 震顫,可應用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。
(6) 膀胱直腸功能障礙:配合藥物的治療或藉助導尿等處理。
(7) 性功能障礙,可應用萬艾可等。
(8) 肢體及語言功能障礙,功能康復。
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