口服抗凝和抗血小板藥物已廣泛用於心腦血管病的預防，但近年來，關於與OAD相關的腦出血的報道逐漸增加，所涉及的藥物有肝素、華法林、抵克力得、阿司匹林、氯吡格雷等[1-2]。據報道，自發性腦出血患者中有10-16.6％與OAD相關[2-3]。有學者指出，OAD已成為僅次於高血壓、澱粉樣腦血管病的導致SICH的主要病因[4]。我科自2009年10月至2012年8月收治7例OAD-ICH，總結如下。
1、臨床資料
1.1一般資料
如表1所示，7例患者中，男4例，女3例;年齡49-77歲，平均68.86歲。發病距離就診時間為1小時至7天，平均44.6小時。2例口服華法林，1例口服阿斯匹林，4例接受雙重抗血小板治療(氯吡格雷+阿司匹林)。用藥時間為2個月至10年，平均35.29個月。1例有輕微頭部外傷史;其餘6例發病過程與SICH類似。7例中，有高血壓病史者2例;有腦梗死病史者3例;有糖尿病史者1例。
1.2實驗室檢查
人院時常規檢查血常規和凝血功能，包括國際標準化比值、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間、纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)、血小板計數等。本組INR超標者1例，正常者6例。TT超標者4例。FIB異常者3例。3例患者PT、APTT、TT、FIB均正常。6例血小板計數正常，1例略低。
1.3影像學檢查
均行頭顱CT檢查。1例行頭顱MRI及MRA。基底節區出血2例，其中1例破入腦室系統。小腦半球出血1例。雙側額顳頂部急性硬膜下血腫1例。皮層下多發性腦內血腫2例。廣泛腦挫裂傷並腦內血腫1例。伴多發性腔隙性梗死者2例。伴對側基底節區陳舊性梗死灶1例。伴腦白質變性者1例。
1.4治療方法
入院後均立即停用OAD。2例口服華法林者給予靜脈注維生素K，其中1例INR超標者者給予間斷輸注新鮮冰凍血漿，並於術中輸注凝血酶原複合物;另1例INR、PT、APTT均正常，未予FFP或PCC治療。4例雙重抗血小板治療者中，2例術中輸注FFP及血小板，術後間斷輸注FFP;另2例未予特殊治療。
手術治療3例，非手術治療4例。2例顯微鏡下清除血腫，另1例腦室鏡下清除血腫(圖1)，均去骨瓣減壓。
發病10-14天病情平穩後，開始恢復OAD，均改為小劑量阿司匹林(50-100mg/日)，並定期監測INR。
2、結果
本組發病後第6個月的Glasgow預後評分(GOS)為2分者3例，3分、4分各1例，5分2例，無死亡。3例手術者均在術後早期出現雙側枕葉梗死。
3、討論
華法林屬於香豆素類藥物，是目前臨床最常用的口服抗凝藥，通過阻斷維生素K還原，使含有穀氨酸殘基的凝血因子II、VII、IX、X停留在沒有抗凝血生物活性的前體階段，從而產生抗凝作用[7]。由於華法林的代謝存在基因多型性，且受許多藥物、食物、疾病狀態的影響，使其臨床療效和不良反應的個體差異均較大[7]。臨床上主要通過監測INR調整華法林的劑量，以保證其療效和安全性。目前公認的華法令抗凝標準為INR2.0-3.0，但由於種族和地域不同，出、凝血功能也有很大差別，一般認為亞洲患者凝血功能較歐美患者低，更易出血，建議應用低強度抗凝治療。有研究表明，我國患者要使INR達到2.0，所需華法林用量相對較小，但有些患者即使INR<2.0也有出血的風險[8]。本組6例患者出血時INR在0.8-1.5之間。可見，沒有絕對“安全”的INR範圍。
WICH的機制尚不清楚，可能與口服抗凝劑介導的血管損傷或對血管修復過程的抑制有關[2]。然而，約有39.3％的患者INR並未超出目標範圍，仍發生WICH[2]。有報道認為以INR判斷抗凝效果並不確切，因為INR檢測主要對凝血因子Ⅶ、X及凝血酶原複合物敏感性強，而對Ⅸ因子減少水平敏感性弱。因此，即使控制INR在正常範圍內，仍有再出血的風險[9]。
SICH後的繼續出血是指急性出血後破裂血管繼續緩慢滲血的一個持續過程，是SICH早期病情加重和死亡的主要原因之一。繼續出血時間延長是OAD-ICH的一個重要特點。目前普遍認為SICH繼續出血多發生在發病6h內，少數發生在6-24h，24h後幾乎不再出現繼續出血[8]。
OAD-ICH的治療原則與其他SICH相似，只因涉及凝血功能的糾正而略顯複雜。發病後立即停用OAD。口服華法林者應給予靜脈注維生素K和(或)間斷輸注FFP，若需手術，由於根據術前INR、PT、APTT並不能預計患者術中的出凝血狀況，因此，我們建議無論INR、PT、APTT正常與否，均需準備PCC。抗血小板治療的患者，則應輸注血小板。
總之，OAD-ICH可發生在INR正常的患者，出血持續時間長，預後差。我們建議在OAD應用過程中應強調：
①輕微顱腦損傷後也應嚴密觀察、動態影像學監測，及時發現出血或挫傷灶的出現或進展;
②對於出血量不多的患者，應延長影像學監測時限，增加影像學檢查頻率，爭取及時發現出血量的增加，以免錯失手術時機;
③對於國人，尤其高齡患者，謹慎控制抗凝強度，加強監測和宣教工作。
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