關鍵詞：頭頸部 神經內分泌腫瘤 鼻神經內分泌腫瘤
神經內分泌腫瘤（amineprecursor uptake and decarboxylation ,APUD）是能夠攝取胺前體，對之進行脫羧作用生成有關產物的一組新生物，其特性為：在組織病理學方面表現為類器官樣的生長模式，其細胞具有嗜銀性；在免疫組化檢查方面有一組相關標誌物；在超微結構上具有其分泌顆粒，即電鏡下的緻密顆粒。這類腫瘤可發生於胃腸道、肝、胰腺、肺、面板、咽喉、甲狀腺和鼻竇等多處。如胃類癌、胰島細胞癌、甲狀腺髓樣癌及喉類癌等，隨著醫學的發展，其診治水平得到不斷提高，治療方法已有手術、放射治療、化療、內分泌治療等手段。山東省千佛山醫院兩腺外科張梅
頭頸部神經內分泌腫瘤的臨床表現為多種多樣，其治療及預後各不相同，故正確診斷有重要意義。免疫組化檢查對此診斷及鑑別診斷起主要作用。其所用抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體，前者主要用於冰凍切片，後者用於石蠟切片，有關指標可歸為三類：①區分上皮源腫瘤，軟組織腫瘤及淋巴瘤的標誌物，上皮來源腫瘤的標誌物有；膜上皮抗原（epithelialmembrane antigen,EMA）,癌胚抗原（carcinembryonic antigen,CEA）,CAM5.2;結締組織腫瘤標誌物；波形蛋白；淋巴瘤標誌物有：多種B、T細胞抗體，白細胞共同抗原（leukocyte common antigen,LCA）。②神經內分泌方面的標誌物：神經特異烯醇化酶（neuron specificenolase,NSE）,S-100蛋白，突觸素，膠質纖維酸性蛋白（glial fibrilaryacidic protein,GFAP）,嗜鉻粒蛋白，蛋白基因產物9.5，Leu7等（表1）。③神經肽方面標誌物（表2）。目前尚無區分良惡性腫瘤的抗體，故有關診斷仍需依靠組織學檢查。
表1 部分神經內分泌腫瘤免疫組化標誌物
抗體
副神經節瘤
非典型類癌
小細胞神經內分泌癌
嗅母細胞癌
黑色素瘤
CAM5.2-
+
+
±
-
EMA-
+
+
-
-
CEA-
+
+
-
-
嗜鉻粒蛋白+
+
+
+
-
NSE+
+
+
+
+
S-100蛋白+
-
-
+
+
GFAP+
-
-
-
-
降鈣素-
+
+
±
-
表2與喉神經內分泌腫瘤相關的神經肽
典型類癌 血管運動性腸肽 5-羥色素 小細胞神經內分泌癌 生長抑素 β-內啡肽 非典型類癌 韓蛙皮素 促腎上腺皮質激素 降鈣素 韓蛙皮素 降鈣素基因相關肽 β-內啡肽 胃泌素釋放多肽 降鈣素 神經肽Y 降鈣素基因相關肽 神經降壓素 胃泌素釋放多肽 5-羥色素 胰高血糖素 生長抑素 人絨毛膜促性腺激 素 副神經節瘤 胰島素 降鈣素基因相關肽 神經肽Y 甲硫氨酸腦啡肽 神經降壓素 神經肽Y 5-羥色胺 5-羥色胺 生長抑素 生長抑素 P物質 P物質【鼻部神經內分泌腫瘤的病理、分型
】Silva[1]將鼻部神經內分泌腫瘤分為二個亞型：伴/不伴有嗅神經分化表現的神經母細胞瘤（neuroblastoma）及鼻神經內分泌癌。嗅神經母細胞瘤的組織發生有人認為是神經源性的，有人根據免疫組織化學、超微結構、腫瘤基因等方面的研究提出其神經內分泌發病機理。組織學檢查發現腫瘤細胞呈分葉狀排列，成神經細胞及神經原纖維團被富含血管、纖維的基質分隔，可見由柱形細胞圍繞而成的玫瑰花環結構,免疫組織化學檢查示:NSE(+),嗜鉻素(+),腫瘤細胞團外周S-100蛋白(+),EMA(-)。細胞遺傳學上其表現為：第8號染色體是三體型及第11、22號染色體的相互易位，t(11,22)(q24,q12)[2,3],Szymas[4]等應用一種分子細胞遺傳學方法-比較基因組雜交法（CGH）也證明第8號染色體三體型的存在，t(11,22)(q24,q12)的存在高度支援嗅神經母細胞瘤為外周原發性神經外胚層腫瘤（pPNET）[5]，但大多數pPNET所表達的MIC-2基因未在嗅神經母細胞瘤中發現。Papdaki[6]等認為P53基因變異與嗅神經母細胞細胞瘤最初的發生、進展關係不密切，而在其某些復發腫瘤的細胞亞群中出現P53基因的過度表達，在標本中P53蛋白的免疫染色為輕-中度陽性，故P53基因的過度表達可能與某些嗅神經母細胞瘤的易復發和侵襲性高有關。
【臨床分期、分級及預後】Kadish[7]將嗅神經母細胞瘤分為3期，A期，腫物侷限於鼻腔；B期，腫物發展到鼻竇；C期腫物進一步發展到眶、顱底、顱內、頸淋巴結或遠處轉移。Morita等將頸淋巴結或遠處轉移列為D期。根據腫瘤組織分葉狀結構、細胞分裂相、核多形性、花環樣結構及腫瘤壞死的情況提出了Hyams分級：分化程度高的腫瘤被列為Ⅰ、Ⅱ級，分化低的為Ⅲ、Ⅳ級，但其預後轉歸還不能有效的據分期/分級判斷，Morita和Foote等認為病理分級是唯一可靠的影響預後因素，而Virginia大學的Polin levine等[8]報告病理分別為Ⅱ、Ⅲ級腫瘤病人的存活率無統計學差異；9例HyamsⅡ級病例中有6例為B期，3例C期，75%對輔助治療有反應，89%無復發，無因腫瘤死亡病例；10例HyamsⅢ病例中1例為B期,9例為C期,62.5%輔助治療有效,50%無復發,已有2例因腫瘤死亡。但二者間差異無統計學意義.Kadish及Elkon等認為臨床分期是更重要的預後因素。Dulguerov,Calcaterra指出發病年齡超過50歲、女性、有腫瘤復發、轉移者預後差，Goldsweig和Sundaresan提出手術中腫瘤被切除的程度對預後最重要。
【鼻神經內分泌癌】鼻神經內分泌癌可能也起源於與嗅神經母細胞相同的神經上皮，但在組織學上分化相對較差，免疫組織化學方面：NSE（+），突觸素（+），嗜鉻素多呈（+），偶有神經絲蛋白（+），Leu(+)。目前認為部分文獻所報道的鼻竇未分化癌、小細胞癌可能屬於這類。Min[9]認為電鏡下嗅神經母細胞瘤表現為一致的圓形核細胞，在樹突中含許多直徑約150～350nm的緻密顆粒和縱向排列的神經管，偶見突觸聯絡，神經內分泌癌由缺乏細胞質的小圓形細胞緊密排列而成，缺乏成神經細胞樣表現，而有類上皮細胞樣表現，故免疫組化上與上皮來源腫瘤有關的抗體。如Cytokeratin(+),它與嗅神經母細胞瘤最大的區別是鼻神經內分泌癌中無支援樣細胞的存在。
鼻竇小細胞癌非常少見，發病率未見統計，Koss[10]認為其來源於小涎腺組織，第1例被報道病例（Ray chowdhuri,1965）是1名死於額葉膿腫，腦膜炎的女性屍檢時發現額篩竇小細胞癌。由於病例少見，缺乏認識，病人出現早期症狀如痰中帶血，或發現癌細胞時，醫生常將注意力集中在肺臟，忽略上呼吸道的詳細檢查，直到出現鼻塞、鼻涕帶血、視力改變等症狀時，才發現病灶。此時其範圍相對較大，雖然其病理與肺小細胞癌相似；細胞核濃染，胞漿少，細胞呈網狀，索狀排列。但鼻竇上細胞癌有不易早期轉移，不易廣泛轉移的特點，而傾向於區域性復發。故治療採用手術切除，放射治療，部分病人可行化療[11，13]。
【嗅神經母細胞瘤的治療方案】virginia大學的Polin levine回顧了1976～1994年診治的34名病人，認為自顱面手術開展以來及隨著放療、化療的發展，嗅神經母細胞瘤病人的存活率由37.5%上升到82%。目前經治療Kaclish a、B期病人存活率較高，Spaulding等倡導術前放療（50Gy）加顱面手術，治療效果較好，但Elkon等認為綜合治療與單獨治療方案的爭論較多；Levine、 spaulding等提出術前和術後輔助化療，同時行術前放療加顱面手術，（有證據表明嗅神經母細胞瘤對化療也敏感，多在一個療程後顯效，可採用大劑量化療加自體骨髓移植提高療效）。因目前病例較少，化療效果還不能肯定，隨著化療病例的增多，新化療方案的提出，最佳化療方案可能在今後被確定、採用、分析腫瘤對術前放療的反應發現：2/3的患者其範圍縮小20%以上，近1/2的患者其範圍縮小50％以上，對術前放療反應好的病人比無反應的患者的無病存活率高，但單獨的輔助治療手段不能完全治療該病，輔助治療可使C期病變縮減為B期，有利於手術完整切除。另外即使輔助治療使顱內病變完全消退，也應行探查手術並切除前顱底可能潛伏腫瘤細胞的骨板。
【頸部神經內分泌腫瘤的診治】頸部神經內分泌腫瘤有：喉類瘤、小細胞神經內分泌癌、副神經節瘤（前二者起源於上皮組織，副神經節起源於神經組織）及Merkel細胞癌等，其診斷可利用其具有生長抑素受體的特點，行生長抑素受體閃爍顯像（scintitigraphy），即用同位素錮111標記生長抑素擬似物Octreotide與受體結合的方法，來診斷神經內分泌腫瘤[14，15]，其結果與MRI等檢查結果相符，且具有較高的敏感性、特異性、可發現MRI不易確定的小病灶，轉移灶，能顯示直徑至5mm的腫物。另外生長抑素及其擬似物，如奧曲肽（Octreotide）等，可用於頸部神經內分泌腫瘤治療，除對內分泌系統有抑制作用外，對腫瘤本身的生長也有抑制作用，可能奧曲肽與受體結合有調控訊號傳導和細胞生長的作用，治療反應與用藥劑量有關，且與生長抑素受體的亞型有關[16]。報道中的病例在治療過程中未見腫瘤繼續生長跡象，MRI示病變部分被瘢痕替代，對於不能手術切除，手術後復發的病人是一種有效的治療方法，因其部分影響膽汗酸的吸收，產生脂肪吸收不良，故副作用可表現為脂肪便，腹瀉。
喉非典型類癌是目前報道最多的喉部神經內分泌腫瘤，多見於男性，常起源於聲門上區，22%伴有面板轉移灶，病理上喉非典型類癌是中度分化的神經內分泌腫瘤：細胞排列成網、帶狀結構，可表現為類器官樣、假腺樣模式，細胞呈多角形，胞漿嗜伊紅染色，有絲分裂相細胞多見，可見粘液物質的產生，有的標本基質中有澱粉樣蛋白沉積（與甲狀腺髓樣癌相似）。免疫組織化學方面：EMA（+）、CEM（+），角蛋白（+），有時降鈣素（+），還可有生長抑素，5-羥色胺，ACTH等多肽。須與副神經節瘤、甲狀腺髓樣癌相鑑別：副神經節瘤的預後好於類癌、甲狀腺髓樣癌相鑑別；副神經節瘤的預後好於類癌，故鑑別診斷有重要意義：其角蛋白（-），EMA（-），CEA（-），降鈣素（-）；甲狀腺髓樣癌在光鏡、組化方面與類癌相似，需結合臨床、甲狀腺的影像學檢查進行鑑別。目前非典型類癌的治療採取擴大切除術如放療、化療，但效果不好。Milroy報道1例存在轉移、復發病灶經擴大切除術治療而長期存活的病例[17，18]。
隨著對頭頸部神經內分泌腫瘤認識的進一步深入，新技術手段的不斷出現，其診治將不斷提高。
參考文獻
1 Silva EG er al. Cancer 1982;50:2388～2405
2 Whang-Peng J et al.Cancer Genet Cytogenet,1987;29:155～157
3 Van Devanter DR et al.CancerGenet Cytogenet,1991;57:133～136
4 Szymas J et al. Acta Neurochir(Wien),1997;139:839～844
5 SorensenP et al.Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:1038～1043
6 papdaki H et al.Am J Surg Pathol.1996;20;715～721
7 kadish S et al.Cancer ,1976;37:1571～1576
8 Polin Levine RS et al.Neurosurgery,1998;42:1029～1037
9 Min KW .Ultrastruct Pathol.1995;Sep:19:347～363
10 Koss LG et al.Cancer ,1972;30:737～741
11 Weiss M et al.Arch Otolaryngol,1983;109:341～343
12 Rejowski JE et al.Otloaryngol Head Neck Surg,1982;90:516～517
13 Soussi ACet al.Acta Otolaryngol,1996;116:345～349
14 Kau R et al.Acta Otolaryngol, 1996;116:345～349
15 Ramsay H et al.J Laryngol Otol,1996;110：1161～1163
16 Bajetta E etal.Tumori,1993;79:380～388
17 Batsakis JG et al,Ann Otol Rhinol Laryngol,1992;101:710～714
18 Ereno C et al.J Laryngol Otol,1997:111:89～91
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。