胰腺神經內分泌腫瘤的發病率逐年升高，臨床表現和預後差異很大。目前對於進展期胰腺神經內分泌腫瘤沒有標準治療手段，5年生存率不到30％。第12屆世界胃腸腫瘤大會聚焦靶向藥物如依維莫司、舒尼替尼治療胰腺神經內分泌腫瘤的最新研究結果。
發病率、分類及預後胰腺神經內分泌腫瘤一直被認為發病率低，僅為胰腺外分泌腺起源腫瘤的1.4％，而且預後好於胰腺癌，但是近年來屍檢的結果證實胰腺神經內分泌腫瘤的發病率為胰腺癌的10％。根據有無功能將胰腺神經內分泌腫瘤分為兩類：
1、功能性神經內分泌腫瘤;
2、無功能性神經內分泌腫瘤。功能性神經內分泌腫瘤由於腫瘤分泌一些激素如胰島素、胃泌素、血管活性腸肽、胰高血糖素、血清素和生長抑素等，容易被早期發現，而對於那些無功能的神經內分泌腫瘤，僅在腫瘤生長產生壓迫症狀時才會被發現。
WHO將胰腺神經內分泌腫瘤分成3類：分化好的神經內分泌腫瘤;分化好的神經內分泌癌和分化差的神經內分泌癌。大多數胰腺神經內分泌腫瘤是散在分佈的，也有一些腫瘤與家族性疾病相關聯，如多發性神經內分泌腫瘤I、腦視網膜血管瘤病、神經纖維瘤病I和結節性硬化等。
通常認為胰腺神經內分泌腫瘤生長緩慢，惰性增殖，但是除了胰島素瘤(85％為良性)外，均容易發生遠處轉移。侷限於胰腺僅佔14％，區域轉移佔22％，遠處轉移達到64％。侷限的胰腺神經內分泌腫瘤的5年生存率為60％-100％，區域病變為40％，遠處轉移為25％，分化差的神經內分泌腫瘤中位生存時間只有10個月。
治療原則
手術切除是侷限的胰腺神經內分泌腫瘤唯一根治性的手段。對於能手術切除的患者5年生存率可以達到80％-100％。然而大多數腫瘤會發生遠處轉移，達到R0切除對於有轉移的患者是有臨床獲益的。對於存在肝轉移的神經內分泌腫瘤，手術可以減輕瘤負荷延長生存，此外射頻消融、肝動脈化療栓塞(TACE)以及對於那些無法行肝腫瘤切除的患者進行肝移植也是一種選擇。
生長抑素類似物
胰腺神經內分泌腫瘤標準的內科治療是生長抑素類似物和a-干擾素。生長抑素類似物不僅能夠減輕症狀，還具有抗腫瘤活性，同時也能改善生活質量。
PROMID研究表明生長抑素類似物與安慰劑對比無論對於功能性還是無功能的神經內分泌腫瘤均能延長無疾病進展生存(PFS)，分別為14.3個月和6個月;疾病穩定(SD)可以達到66.7％和37.2％。此外，研究也指出切除原發腫瘤和肝轉移灶行減瘤術的患者可以獲得更多的獲益。因此生長抑素類似物仍然是神經內分泌腫瘤的重要治療藥物。
化學治療
胰腺神經內分泌腫瘤一旦病情進展，具有很高的惡性侵襲行為。化療對於分化好的神經內分泌腫瘤有效率低，僅有10％左右，原因在於分化好的神經內分泌腫瘤有絲分裂指數低(大多數患者KI-67小於2％)以及Bcl-2和mdr高表達;而對於分化差的神經內分泌腫瘤有效率較高。
化療藥物如鏈脲黴素、氟尿嘧啶、阿黴素等可以單用或聯用治療胰腺神經內分泌腫瘤。順鉑聯合依託鉑苷治療分化差的神經內分泌腫瘤有效率可達到67％。替莫唑胺的療效依賴與O6甲基鳥嘌呤DNA轉移酶的水平，水平低的治療反應好，替莫唑胺單用未見到明顯療效，但是與卡培他濱及貝伐單抗合用前景是樂觀的。
靶向藥物
對於化療進展的胰腺神經內分泌腫瘤目前沒有標準的治療。神經內分泌腫瘤是血管豐富的腫瘤，存在多種靶向藥物作用的靶點，如高水平表達的EGF、PDGF、IGF-1、VEGF和sVEGFR等。近年來靶向藥物依維莫司(EverolimusRAD001)和舒尼替尼(sunitinib)在胰腺神經內分泌腫瘤的臨床研究中顯示出很好的療效。
RAD001
RAD001是一種訊號轉導抑制劑雷帕黴素的衍生物，這類藥物的作用靶點為mTOR。它是一種多功能的訊號轉導蛋白，由多個上游途徑獲得訊號，並通過多個下游途徑將資訊傳遞出去，扮演著細胞代謝狀態的營養感測器和監測器的角色。它調節蛋白合成及最終的細胞生長和細胞增殖(包括血管生成)以及存活。
RAD001抗腫瘤作用的一個重要方面是其可直接抑制腫瘤細胞生長和間接通過抑制血管發生和顯示出的抗血管性質對腫瘤細胞發揮作用。近年的臨床研究中，它作為單藥或與其它抗癌藥物聯合用於癌症治療的研發，顯示出很好的療效。
一項RAD001的II期研究評價了5mg或10mg每日1次聯合每4周30mg長效奧曲肽治療低中分化的胰腺神經內分泌腫瘤的療效和生存。結果顯示有效率22％，42％患者穩定(SD)，mPFS為60周，之前的奧曲肽治療不影響患者的PFS。
Yao等報道了對於化療失敗的進展期胰腺神經內分泌腫瘤每日口服RAD001的II期臨床研究(RADIANT-1)，這一研究主要評價RAD001的療效。患者按以前是否接受奧曲肽的治療，分為2組，A組115例：RAD00110mg/d連續口服：B組45例：RAD00110mg/d連續口服聯合長效奧曲肽30mg/4周肌肉注射。按照實體腫瘤的評價標準每3個月進行療效評價，基線嗜鉻粒蛋白A(CgA)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)表達高的患者每月檢測一次。
結果：A組11例(9.6％)患者達到部分緩解(PR)，78例(67.8％)穩定(SD)，16例(13.9％)進展(PD)，mPFS為9.7個月;B組2例(4.4％)PR，36例(80％)SD，沒有PD的，mPFS為16.7個月。CgA或者NSE早期有反應的患者有更長的PFS。奧曲肽和RAD001聯合使用對彼此的藥物暴露沒有影響，大多數藥物的副反應是之前報道的RAD001常見的輕中度的不良反應。這一研究得出結論：RAD001每日口服聯合或不聯合奧曲肽對於先前系統化療失敗的進展期胰腺神經內分泌腫瘤，不僅提高了客觀有效率還延長了PFS，患者也能夠耐受。
在本次大會上，Yao等報道了(O-0028)RAD001對比安慰劑治療進展期胰腺神經內分泌腫瘤的Ⅲ期隨機、安慰劑對照研究(RADIANT-3)。這一研究比較了RAD00110mg1/日聯合最佳的支援治療與安慰劑聯合最佳的支援治療對於12個月內進展的低分化或中分化的胰腺神經內分泌腫瘤的療效，首要的研究終點是PFS。這個試驗納入了410例患者，其中207例為RAD001組，203例為安慰劑組。
結果：RAD001組減少了65％的疾病進展分險，RAD001組的中位PFS是安慰劑組的2.4倍(11.04個月對4.6個月)，估計RAD001組34.2％的患者能達到18個月的PFS，而安慰劑組只有8.9％的患者。這一研究預示著患者能夠從RAD001組得到更大的受益。RAD001和安慰劑兩組最常見的不良事件為口炎，分別為53.9％和12.3％，RAD001組3/4度不良事件的發生率為53.9％，而安慰劑組只有38.9％，最常見的是貧血、高血糖、腹瀉、腹痛、口炎、血小板減少和無力。RAD001和安慰劑組的用藥時間分別為38周和16周，因不良事件停藥的比率分別為17.4％和3.4％。因此，這個大規模的Ⅲ期臨床研究表明RAD001與安慰劑相比治療進展期的胰腺神經內分泌腫瘤具有統計學臨床意義的改善，患者的耐受性好。
Sunitinib
sunitinib是一種口服的、小分子、多激酶抑制劑，已經證實其有直接的抗腫瘤活性和抑制血管增生的作用。它通過與多種訊號通路的靶向受體作用而產生這種整合的效應，而這些受體正是腫瘤生長和存活的基礎。
Niccoli等報道的sunitinib對比安慰劑治療胰腺神經內分泌腫瘤的Ⅲ期臨床研究中，由於在有效率、mPFS及總生存獲得非常顯著的療效而提前終止。這一研究入組了171例12個月內進展的胰腺神經內分泌腫瘤，隨機分為sunitinib組86例(37.5mg/d)和安慰劑組85例，兩組均同時給予最佳的支援治療。
這些患者95％存在遠處轉移，89％先前接受過手術治療，50％接受過化療，25％接受過長效奧曲肽的治療，其中49％是功能性腫瘤，目前中位總生存時間還沒達到，然而mPFS具有非常顯著的差異，分別為11.4個月(sunitinib組)和5.5個月(安慰劑組)，不良反應患者能夠耐受。
本次大會繼續報道這個研究的臨床獲益和關於PFS預後的探索性分析(O-0009)。患者在第1天以及每4周及治療結束時填寫安全性和生活質量QLQ-C30問卷，sunitinib治療組腹瀉(P<0.001)和失眠(P=0.0372)兩個方面明顯多於安慰劑組。
對於基線特徵的影響用Cox危險比率模型分析，結果顯示不管年齡(<65對≥65歲)、性別、種族(白種人對非白種人)、ECOG評分(0對1/2)，轉移灶的個數(≤2對≥3)或者是診斷到入組的時間(<3年對≥3年)，不管治療期間是否接受生長抑素類似物的治療、不管之前是否接受化療，sunitinib治療組都能夠降低風險比，sunitinib組比安慰劑組改善了PFS。
多因素分析表明只有診斷至入組的時間(≥3對<3年)是PFS的一個獨立預測因子(HR0.603;95％CI0.382,0.952;P=0.0299)當這一時間進行調整後sunitinib組的PFS明顯優於安慰劑組(HR0.374;95％CI0.234,0.599;P<0.0001)。這一研究得出結論：sunitinib不但改善胰腺神經內分泌癌的PFS，而且在亞組分析中全面改善了患者生活質量。
RAD001聯合貝伐單抗
Yao等報道了一項RAD001聯合貝伐單抗治療胰腺神經內分泌腫瘤的研究。39例患者被隨機分配至21天為1週期的RAD001組和貝伐單抗組，第2週期兩種藥物聯合使用。有效率達到26％，穩定69％，3％疾病進展，mPFS為14.4個月。功能性CT顯示：RAD001的加入使單用貝伐單抗組患者的腫瘤血供減少，聯合使用可以使病灶縮小。
化療聯合貝伐單抗
Kunz等報道了卡培他濱、奧沙利鉑聯合貝伐單抗治療進展期神經內分泌腫瘤的II期研究。結果：在31例可評價療效的患者中，7例獲得(23％)PR(其中6例為胰腺神經內分泌腫瘤)，22例達到(71％)SD，只有2例(6％)PD。中位PFS為13.7個月。
總之，胰腺神經內分泌腫瘤的臨床表現和預後差異很大，外科手術對於原發腫瘤是唯一的治癒手段，對於肝轉移的胰腺神經內分泌腫瘤，外科手術也能獲得生存獲益。靶向藥物如依維莫司、舒尼替尼單用或聯合生長抑素類似物及細胞毒藥物是胰腺神經內分泌腫瘤的一項新的選擇。
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